Skuteczność morfiny w zmniejszaniu częstości wczesnych nieinwazyjnych niepowodzeń wentylacji w ostrym zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, faza I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Pacjenci włączeni do tego badania mającego na celu ustalenie dawki będą włączani kolejno po wyrażeniu zgody i weryfikacji kryteriów selekcji, co najmniej 24 godziny po zakończeniu poprzedniej obserwacji pacjenta.

Przed podaniem morfiny zostaną przeprowadzone badania: parametrów klinicznych, paraklinicznych i biologicznych.

NIV zostanie uruchomiona i wykonana w trybie ciśnieniowym BiPAP z maską twarzową. Objętość oddechowa (Vt) do maksimum 6 - 8 ml/kg, wydechowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (EPAP) 5 cm H2O i FiO2 ustawione na 35%. Ustawienia zostaną dostosowane zgodnie z SpO2 (88%≤SpO2≤92%) i tolerancją kliniczną.

Następnie włączeni pacjenci otrzymają pojedyncze wstrzyknięcie morfiny w otwartej próbie (T0) w dawce najbliższej tej określonej przez model (oszacowanie metodą Bayesa) spośród następujących 4 dawek: 0,02; 0,04; 0,07 i 0,1 mg/kg.

Dwukrotna kontrola przygotowania podanej dawki zostanie przeprowadzona przez lekarza i pielęgniarkę na oddziale ratunkowym.

Każdy wynik ma na celu uściślenie funkcji wzmocnienia, która zostanie wykorzystana do oszacowania optymalnej dawki dla następnego pacjenta. Dawka do podania kolejnemu pacjentowi zostanie określona przez Centrum Badań Klinicznych na podstawie danych poprzedniego pacjenta. Zostanie ona określona przy użyciu funkcji wzmocnienia, której celem jest przedstawienie najlepszego kompromisu między skutecznością a bezpieczeństwem. Przypisuje pacjentowi wartość reprezentującą korzyść: w przypadku toksyczności wartość ta będzie wynosić 0; w przeciwnym razie będzie równa spadkowi PaCO2.

W ramach tego badania prowadzone będzie stałe monitorowanie do 4 godzin w celu wykrycia wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W szczególności monitorowane będą: zaburzenia świadomości, wymioty lub wydzieliny wymagające ochrony dróg oddechowych; niestabilność hemodynamiczna; niepokój i (lub) niemożność utrzymania maski na twarzy. Dlatego stałe monitorowanie rutynowej opieki nad pacjentem może zostać przedłużone według uznania lekarza klinicznego odpowiedzialnego za pacjenta.

Kontrola pacjentów zostanie przeprowadzona za 15 minut, 1 godzinę, 4 godziny (lub zatrzymanie NIV) i 24 godziny. Parametry kliniczne, parakliniczne, biologiczne oraz występowanie zdarzeń niepożądanych zostaną przeprowadzone w 15 minutowej, 1 i 4 godzinnej obserwacji. W ciągu 24 godzin zgłaszane będzie tylko wystąpienie zdarzenia niepożądanego.

Badanie należy zakończyć po osiągnięciu maksymalnej liczby pacjentów (N=24) lub po uzyskaniu wystarczająco dokładnego oszacowania dawki maksymalizującej stosunek korzyści do ryzyka przy zachowaniu limitu toksyczności ustalonego na poziomie 30% prawdopodobieństwa wystąpienia DLT . Dokładność tego oszacowania będzie mierzona stosunkiem górnej i dolnej granicy przedziału ufności. Jeśli ten stosunek jest mniejszy niż 5, precyzja jest uważana za wystarczającą do przerwania badania.

Cztery grupy danych będą zbierane w różnym czasie: parametry biologiczne, parametry kliniczne i parakliniczne oraz zdarzenia niepożądane.

Parametr kliniczny: zmienna demograficzna (płeć, wiek), waga, wzrost, BMI, Skala Pobudzenia-Sedacji Richmonda, Wizualna analogowa skala duszności (skala Borga), numeryczna skala oceny bólu.

Parametr parakliniczny: Parametry życiowe: tętno, częstość oddechów, ciśnienie krwi, częstość oddechów, SpO2, ustawienia NIV, EPAP, IPAP i objętość oddechowa.

Parametr biologiczny: morfologia krwi, gazometria krwi tętniczej, panel chemiczny.

miara wyniku: dawka optymalna jest zdefiniowana jako dawka związana z funkcją maksymalnego wzmocnienia, stosowana do określenia najlepszego kompromisu między skutecznością a toksycznością.

Łączy w sobie:

1. Prawdopodobieństwo toksyczności ograniczającej dawkę (DTL), definiowane jako wystąpienie jednego lub więcej z poniższych kryteriów w ciągu 4 godzin od podania morfiny:

   • częstość oddechów ≤ 10/min;
   • Skala pobudzenia-sedacji Richmonda (RASS) < -2
   • Wymioty
   • Podawanie naloksonu.

2. Skuteczność i toksyczność określone przez:

   • PaCO2 1 godzinę po wstrzyknięciu morfiny, zgodnie z hormetycznym modelem dawka-odpowiedź ("krzywa J": skuteczność najpierw wzrasta wraz z dawką, następnie osiąga maksimum i maleje w przypadku nadmiernego spowolnienia oddechu).

Projekt badania:

Szacunkowa liczba uczestników: do 24 uczestników. Obliczenie wielkości próby przeprowadzono poprzez symulację kilku scenariuszy opartych na wcześniejszym zastosowaniu w badaniu. Symulowane scenariusze są następujące: jeden o niskiej toksyczności (5% przy 0,02 mg/kg i 30% przy 0,1 mg/kg), jeden o wysokiej toksyczności (10% przy 0,02 mg/kg i 40% przy 0,04 mg/kg) i taki, w którym toksyczność jest identyczna z wcześniejszą.

Wyniki symulacji wykazały liczbę wymaganych przedmiotów do 24, z medianą od 6 do 11, zgodnie ze scenariuszem. W związku z tym badacze postanowili zdefiniować maksymalną liczbę pacjentów do 24, która jest wyższa niż średnia z najgorszego scenariusza i odpowiada maksymalnej liczbie pacjentów wymaganej spośród 100 symulacji najgorszego scenariusza. Jest jednak bardzo prawdopodobne, że inkluzje zostaną zatrzymane wcześniej, gdy dokładność będzie zadowalająca.

Analiza:

Zastosowana metoda będzie adaptacyjną procedurą ustalania dawki bayesowskiej dla odpowiedzi binarnej (DLT) i odpowiedzi ciągłej (PaCO2 używany jako biomarker skuteczności i toksyczności po odpowiedzi hormetycznej), z wykorzystaniem funkcji wzmocnienia, która obiektywnie przedstawia kompromis między wydajnością a bezpieczeństwem. Badacze wykorzystają funkcję już opisaną w literaturze.

W tym badaniu nie zaplanowano analizy pośredniej.