Účinnost morfinu při snižování četnosti časného selhání neinvazivní ventilace u akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, fáze I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Pacienti zahrnutí do této studie pro zjištění dávky budou zařazováni postupně po souhlasu a ověření výběrových kritérií, minimálně 24 hodin po dokončení předchozího sledování pacienta.

Před podáním morfinu budou provedena tato vyšetření: klinické, paraklinické a biologické parametry.

NIV bude spuštěna a provedena v tlakovém režimu BiPAP s obličejovou maskou. Dechový objem (Vt) na maximum 6 - 8 ml/kg, exspirační pozitivní tlak v dýchacích cestách (EPAP) 5 cm H2O a FiO2 nastavený na 35 %. Nastavení budou upravena podle SpO2 (88%≤SpO2≤92%) a klinické tolerance.

Poté zahrnutí pacienti dostanou jednu otevřenou injekci morfinu (TO) v dávce nejblíže k dávce definované modelem (odhad Bayesiánskou metodou) z následujících 4 dávek: 0,02; 0,04; 0,07 a 0,1 mg/kg.

Dvojitou kontrolu přípravy podané dávky provede lékař a sestra na oddělení urgentního příjmu.

Každý výsledek je zaměřen na upřesnění funkce zesílení, která bude použita k odhadu optimální dávky pro dalšího pacienta. Dávku, která má být podána dalšímu pacientovi, určí Centrum klinického vyšetřování na základě údajů o předchozím pacientovi. Bude určeno pomocí funkce zesílení, jejímž cílem je představovat nejlepší kompromis mezi účinností a bezpečností. Přiřadí pacientovi hodnotu představující přínos: v případě toxicity bude tato hodnota 0; jinak se bude rovnat poklesu PaCO2.

V rámci této studie bude prováděno neustálé sledování po dobu až 4 hodin, aby se zjistil výskyt nežádoucích účinků. Sledovány budou zejména: poruchy vědomí, zvracení nebo sekrece vyžadující ochranu dýchacích cest; hemodynamická nestabilita; neklid a/nebo neschopnost udržet masku. Proto může být průběžné sledování běžné péče o pacienta rozšířeno na základě uvážení klinického lékaře, který má pacienta na starosti.

Sledování pacientů bude provedeno za 15 minut, 1 hodinu, 4 hodiny (nebo zastavení NIV) a 24 hodin. Klinické, paraklinické, biologické parametry a výskyt nežádoucích příhod budou provedeny za 15 minut, 1 a 4 hodiny sledování. Během 24 hodin bude hlášen pouze výskyt nežádoucí příhody.

Zkouška musí být ukončena, když je dosaženo maximálního počtu pacientů (N=24), nebo když je získán dostatečně přesný odhad dávky maximalizující poměr přínosů a rizik při zachování limitu toxicity stanoveného na 30% pravděpodobnost DLT. . Přesnost tohoto odhadu bude měřena poměrem horní a dolní meze intervalu spolehlivosti. Pokud je tento poměr menší než 5, považuje se přesnost za dostatečnou k zastavení studie.

V různých časech budou shromážděny čtyři skupiny dat: biologické parametry, klinické a paraklinické parametry a také nežádoucí účinky.

Klinické parametry: demografická proměnná (pohlaví, věk), hmotnost, výška, BMI, Richmondova škála agitovanosti-sedace, Vizuální analogová škála dušnosti (Borgova škála), numerická hodnotící škála pro hodnocení bolesti.

Paraklinické parametry: Vitální parametry: srdeční frekvence, dechová frekvence, krevní tlak, ventilační frekvence, SpO2, nastavení NIV, EPAP, IPAP a dechový objem.

Biologické parametry: Krevní obraz, arteriální krevní plyn, chemický panel.

měření výsledku: Optimální dávka je definována jako dávka spojená s funkcí maximálního zisku, která se používá k určení nejlepšího kompromisu mezi účinností a toxicitou.

Kombinuje:

1. Pravděpodobnost toxicity limitující dávku (DTL), definovaná jako výskyt jednoho nebo více z následujících kritérií, ke kterým dojde do 4 hodin po podání morfinu:

   • Respirační frekvence ≤ 10/min;
   • Richmondova škála agitovanosti-sedace (RASS) < -2
   • Zvracení
   • Podávání naloxonu.

2. Účinnost a toxicita definovaná:

   • PaCO2 1 hodinu po injekci morfinu, podle hormetického modelu dávka-odpověď („J-křivka“: účinnost se nejprve zvyšuje s dávkou, pak dosáhne maxima a klesá v případě nadměrné bradypnoe).

Studovat design:

Předpokládaný počet přihlášených: až 24 účastníků. Výpočet velikosti vzorku byl proveden simulací několika scénářů založených na předchozím, který byl použit ve studii. Simulované scénáře jsou následující: jeden s nízkou toxicitou (5 % při 0,02 mg/kg a 30 % při 0,1 mg/kg), jeden s vysokou toxicitou (10 % při 0,02 mg/kg a 40 % při 0,04 mg/kg) a jeden, kde je toxicita identická s předchozí.

Výsledky simulace ukázaly, že počet subjektů požadovaných až do 24, s mediánem 6 až 11, podle scénáře. Vyšetřovatelé se proto rozhodli definovat maximální počet pacientů na 24, což je více než průměr nejhoršího scénáře a odpovídá maximálnímu počtu pacientů požadovanému mezi 100 simulacemi nejhoršího scénáře. Je však velmi pravděpodobné, že inkluze budou zastaveny dříve, až bude přesnost uspokojivá.

Analýza:

Použitá metoda bude adaptivní bayesovský postup hledání dávky pro binární odpověď (DLT) a kontinuální odpověď (PaCO2 použitý jako biomarker účinnosti a toxicity po hormetické odpovědi) s využitím funkce zisku, která objektivně představuje kompromis. mezi účinností a bezpečností. Vyšetřovatelé použijí funkci již popsanou v literatuře.

Pro tuto studii není plánována žádná prozatímní analýza.