Eficacia de la morfina en la reducción de la tasa de insuficiencia respiratoria temprana no invasiva en la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Los pacientes incluidos en este estudio de búsqueda de dosis se inscribirán consecutivamente después del consentimiento y la verificación de los criterios de selección, con un mínimo de 24 horas después de completar el seguimiento previo del paciente.

Previo a la administración de morfina se realizarán los siguientes exámenes: parámetros clínicos, paraclínicos y biológicos.

La VNI se iniciará y realizará en modo de presión BiPAP con máscara facial. Un Volumen Tidal (Vt) al máximo de 6 - 8ml/kg, una presión positiva espiratoria en la vía aérea (EPAP) de 5cm H2O y la FiO2 fijada al 35%. Los ajustes se adaptarán según la SpO2 (88%≤SpO2≤92%) y la tolerancia clínica.

Posteriormente, los pacientes incluidos recibirán una única inyección abierta de morfina (T0) a la dosis más próxima a la definida por el modelo (estimación por método bayesiano) de entre las siguientes 4 dosis: 0,02; 0,04; 0,07 y 0,1 mg/kg.

Un médico y una enfermera realizarán una doble comprobación de la preparación de la dosis administrada en un servicio de urgencias.

Cada resultado tiene como objetivo refinar la función de ganancia que se utilizará para estimar la dosis óptima para el siguiente paciente. La dosis a administrar al siguiente paciente será determinada por el Centro de Investigación Clínica en base a los datos del paciente anterior. Se determinará mediante una función de ganancia cuyo objetivo es representar el mejor compromiso entre eficacia y seguridad. Asigna un valor al paciente que representa el beneficio: en caso de toxicidad este valor será 0; en caso contrario será igual a la disminución de la PaCO2.

Se realizará un seguimiento constante durante un máximo de 4 horas como parte de este estudio para detectar la aparición de eventos adversos. En particular, se controlarán: alteraciones de la conciencia, vómitos o secreciones que requieran protección de las vías respiratorias; inestabilidad hemodinámica; inquietud y/o incapacidad para mantener la mascarilla puesta. Por lo tanto, el control continuo para la atención rutinaria del paciente puede extenderse a discreción del médico clínico a cargo del paciente.

El seguimiento de los pacientes se realizará en 15 minutos, 1 hora, 4 horas (o parada VNI) y 24 horas. Se realizarán seguimientos a 15 minutos, 1 y 4 horas de parámetros clínicos, paraclínicos, biológicos y de ocurrencia de eventos adversos. Durante 24 horas solo se reportará la ocurrencia de evento adverso.

El ensayo se dará por concluido cuando se alcance el número máximo de pacientes (N=24), o cuando se obtenga una estimación suficientemente precisa de la dosis que maximice el balance beneficio-riesgo manteniéndose dentro del límite de toxicidad fijado en un 30% de probabilidad de DLT . La precisión de esta estimación se medirá por la relación de los límites superior e inferior del intervalo de confianza. Si esta relación es inferior a 5, la precisión se considera suficiente para detener el estudio.

Se recopilarán cuatro grupos de datos en diferentes momentos: parámetro biológico, parámetros clínicos y paraclínicos y evento adverso.

Parámetro clínico: variable demográfica (género, edad), peso, talla, IMC, escala de sedación-agitación de Richmond, escala analógica visual de disnea (escala de Borg), escala de calificación numérica para la evaluación del dolor.

Parámetro paraclínico: Parámetros vitales: frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial, frecuencia ventilatoria, SpO2, ajustes de VNI, EPAP, IPAP y Volumen Tidal.

Parámetro biológico: Hemograma, gasometría arterial, panel de química.

Medida de resultado: La dosis óptima se define como la dosis asociada con la función de ganancia máxima, utilizada para determinar el mejor compromiso entre eficacia y toxicidad.

Combina:

1. La probabilidad de toxicidad limitante de la dosis (DTL), definida como la ocurrencia de uno o más de los siguientes criterios dentro de las 4 horas posteriores a la administración de morfina:

   • Frecuencia respiratoria ≤ 10/min;
   • Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS) < -2
   • vómitos
   • Administración de naloxona.

2. Eficacia y toxicidad definidas por:

   • PaCO2 1 hora después de la inyección de morfina, según el modelo hormético dosis-respuesta ("J-curva": la eficacia primero aumenta con la dosis, luego alcanza un máximo y disminuye en caso de bradipnea excesiva).

Diseño del estudio:

Estimación de inscripción: Hasta 24 participantes. El cálculo del tamaño de la muestra se realizó mediante la simulación de varios escenarios basados ​​en el previo a utilizar en el estudio. Los escenarios simulados son los siguientes: uno de baja toxicidad (5 % a 0,02 mg/kg y 30 % a 0,1 mg/kg), uno de alta toxicidad (10 % a 0,02 mg/kg y 40 % a 0,04 mg/kg) y uno en el que la toxicidad es idéntica a la anterior.

Los resultados de la simulación mostraron un número de sujetos requeridos hasta 24, con una mediana de 6 a 11, según el escenario. Por lo tanto, los investigadores optaron por definir un número máximo de pacientes de 24, que es más alto que el promedio del peor de los casos y corresponde al número máximo de pacientes requerido entre las 100 simulaciones del peor de los casos. Sin embargo, es muy probable que las inclusiones se detengan antes, cuando la precisión sea satisfactoria.

Análisis:

El método utilizado será un procedimiento de búsqueda de dosis bayesiano adaptativo para una respuesta binaria (DLT) y una respuesta continua (PaCO2 utilizada como biomarcador de eficacia y toxicidad, después de una respuesta hormética), utilizando una función de ganancia que representa objetivamente el compromiso. entre eficiencia y seguridad. Los investigadores utilizarán una función ya descrita en la literatura.

No se planeó ningún análisis intermedio para este estudio.