Werkzaamheid van morfine bij het verminderen van het aantal vroege niet-invasieve beademingsfalen bij acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte, fase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Patiënten die deelnemen aan deze dosisbepalingsstudie zullen achtereenvolgens worden ingeschreven na toestemming en verificatie van de selectiecriteria, met een minimum van 24 uur na voltooiing van de eerdere follow-up van de patiënt.

Voorafgaand aan de toediening van morfine worden de volgende onderzoeken uitgevoerd: klinische, paraklinische en biologische parameters.

NIV wordt gestart en uitgevoerd in BiPAP-drukmodus met gezichtsmasker. Een teugvolume (Vt) tot maximaal 6 - 8 ml/kg, een expiratoire positieve luchtwegdruk (EPAP) van 5 cm H2O en de FiO2 ingesteld op 35%. De instellingen worden aangepast aan de SpO2 (88%≤SpO2≤92%) en de klinische tolerantie.

Daarna krijgen de geïncludeerde patiënten een enkele open-label injectie met morfine (T0) in de dosis die het dichtst bij de door het model gedefinieerde dosis ligt (schatting volgens de Bayesiaanse methode) uit de volgende 4 doses: 0,02; 0,04; 0,07 en 0,1 mg/kg.

Een dubbele controle van de bereiding van de toegediende dosis wordt uitgevoerd door een arts en een verpleegkundige op een afdeling spoedeisende hulp.

Elk resultaat is bedoeld om de versterkingsfunctie te verfijnen die zal worden gebruikt om de optimale dosis voor de volgende patiënt te schatten. De aan de volgende patiënt toe te dienen dosis wordt bepaald door het Clinical Investigation Centre op basis van de gegevens van de vorige patiënt. Het zal worden bepaald met behulp van een versterkingsfunctie waarvan het doel is om het beste compromis tussen werkzaamheid en veiligheid weer te geven. Het kent een waarde toe aan de patiënt die het voordeel vertegenwoordigt: in geval van toxiciteit is deze waarde 0; anders is het gelijk aan de afname in PaCO2.

Constante monitoring gedurende maximaal 4 uur zal worden gedaan als onderdeel van deze studie om het optreden van bijwerkingen te detecteren. In het bijzonder zullen worden gecontroleerd: bewustzijnsstoornissen, braken of secreties die bescherming van de luchtwegen vereisen; hemodynamische instabiliteit; rusteloosheid en/of onvermogen om het masker op te houden. Daarom kan doorlopende monitoring voor routinematige patiëntenzorg worden uitgebreid naar goeddunken van de klinische arts die verantwoordelijk is voor de patiënt.

Follow-up van patiënten vindt plaats in 15 minuten, 1 uur, 4 uur (of NIV-stop) en 24 uur. Klinische, paraklinische, biologische parameters en het optreden van bijwerkingen worden uitgevoerd in 15 minuten, 1 en 4 uur follow-up. Gedurende 24 uur wordt alleen het optreden van een bijwerking gemeld.

Het onderzoek wordt beëindigd wanneer het maximale aantal patiënten is bereikt (N=24), of wanneer een voldoende nauwkeurige schatting van de dosis die de baten-risicoverhouding maximaliseert, wordt verkregen terwijl het binnen de toxiciteitslimiet blijft die is vastgesteld op een waarschijnlijkheid van 30% van DLT . De precisie van deze schatting wordt gemeten door de verhouding van de boven- en ondergrenzen van het betrouwbaarheidsinterval. Als deze verhouding kleiner is dan 5, wordt de precisie voldoende geacht om het onderzoek te stoppen.

Vier groepen gegevens zullen op verschillende tijdstippen worden verzameld: biologische parameters, klinische en paraklinische parameters en bijwerkingen.

Klinische parameter: demografische variabele (geslacht, leeftijd), gewicht, lengte, BMI, Richmond Agitation-Sedation Scale, Visueel analoge schaal van dyspnoe (Borg-schaal), numerieke beoordelingsschaal voor pijnbeoordeling.

Paraklinische parameter: Vitale parameters: hartslag, ademhalingsfrequentie, bloeddruk, ademhalingsfrequentie, SpO2, NIV-instellingen, EPAP, IPAP en ademvolume.

Biologische parameter: bloedtelling, arterieel bloedgas, chemiepaneel.

uitkomstmaat: Optimale dosis wordt gedefinieerd als de dosis geassocieerd met de maximale versterkingsfunctie, gebruikt om het beste compromis tussen werkzaamheid en toxiciteit te bepalen.

Het combineert:

1. De waarschijnlijkheid van dosisbeperkende toxiciteit (DTL), gedefinieerd als het optreden van een of meer van de volgende criteria binnen 4 uur na toediening van morfine:

   • Ademhalingsfrequentie ≤ 10/min;
   • Richmond Agitatie-Sedatie Schaal (RASS) < -2
   • braken
   • Toediening van naloxon.

2. Werkzaamheid en toxiciteit gedefinieerd door:

   • PaCO2 1 uur na morfine-injectie, volgens het hormetische dosis-responsmodel ("J-curve": de werkzaamheid neemt eerst toe met de dosis, bereikt dan een maximum en neemt af bij overmatige bradypnoe).

Studie opzet:

Schatting inschrijving: Maximaal 24 deelnemers. De berekening van de steekproefomvang is uitgevoerd door verschillende scenario's te simuleren op basis van het voorafgaande dat in het onderzoek zal worden gebruikt. De gesimuleerde scenario's zijn als volgt: één met lage toxiciteit (5% bij 0,02 mg/kg en 30% bij 0,1 mg/kg), één met hoge toxiciteit (10% bij 0,02 mg/kg en 40% bij 0,04 mg/kg) en een waarbij de toxiciteit identiek is aan de vorige.

Simulatieresultaten lieten een aantal proefpersonen zien dat nodig was tot 24, met een mediaan van 6 tot 11, volgens het scenario. De onderzoekers kozen er daarom voor om een ​​maximaal aantal patiënten te definiëren op 24, wat hoger is dan het gemiddelde van het worstcasescenario en overeenkomt met het maximale aantal patiënten dat nodig is onder de 100 simulaties van het worstcasescenario. Het is echter zeer waarschijnlijk dat de insluitsels eerder worden gestopt, wanneer de nauwkeurigheid bevredigend is.

Analyse:

De gebruikte methode is een adaptieve Bayesiaanse dosisbepalingsprocedure voor een binaire respons (DLT) en een continue respons (PaCO2 gebruikt als een biomarker van werkzaamheid en toxiciteit, na een hormetische respons), waarbij gebruik wordt gemaakt van een versterkingsfunctie die objectief het compromis weergeeft tussen efficiëntie en veiligheid. De onderzoekers maken gebruik van een functie die al in de literatuur is beschreven.

Geen tussentijdse analyse gepland voor deze studie.