A morfium hatékonysága a korai, nem invazív lélegeztetési elégtelenség arányának csökkentésében krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációjában, I/IIa fázis (MORPHEUS I/IIa)

Az ebbe a dózis-megállapító vizsgálatba bevont betegeket a beleegyezés és a kiválasztási kritériumok ellenőrzése után egymást követően veszik fel, de legalább 24 órával a korábbi betegkövetés befejezése után.

A morfium beadása előtt a következő vizsgálatokat kell elvégezni: klinikai, paraklinikai és biológiai paraméterek.

A NIV elindítása és végrehajtása BiPAP nyomás üzemmódban történik arcmaszkkal. A Tidal Volume (Vt) maximum 6-8 ml/kg, a kilégzési pozitív légúti nyomás (EPAP) 5 cm H2O és a FiO2 35%-ra van állítva. A beállításokat az SpO2 (88%≤SpO2≤92%) és a klinikai tolerancia szerint kell módosítani.

Ezt követően a bevont betegek egyetlen nyílt elrendezésű morfin injekciót (T0) kapnak a modell által meghatározott dózishoz legközelebbi dózisban (becslés Bayes-módszerrel) a következő 4 dózis közül: 0,02; 0,04; 0,07 és 0,1 mg/kg.

A beadott adag elkészítését az orvos és a nővér kétszer ellenőrzi a sürgősségi osztályon.

Minden egyes eredmény célja az erősítési függvény finomítása, amely a következő beteg optimális dózisának becslésére szolgál. A következő betegnek beadandó adagot az előző beteg adatai alapján a Klinikai Vizsgálóközpont határozza meg. Ezt egy erősítési függvény segítségével határozzák meg, amelynek célja, hogy a legjobb kompromisszumot képviselje a hatékonyság és a biztonság között. A betegnek egy értéket rendel, amely az előnyt reprezentálja: toxicitás esetén ez az érték 0; egyébként egyenlő lesz a PaCO2 csökkenésével.

A vizsgálat részeként legfeljebb 4 órás folyamatos monitorozást végeznek a nemkívánatos események előfordulásának kimutatására. Különösen a következőket kell ellenőrizni: tudatzavarok, hányás vagy váladékozás, amely a légutak védelmét igényli; hemodinamikai instabilitás; nyugtalanság és/vagy képtelenség a maszkot viselni. Ezért a rutin betegellátás folyamatos monitorozása a betegért felelős klinikai orvos döntése alapján meghosszabbítható.

A betegek nyomon követésére 15 perc, 1 óra, 4 óra (vagy NIV leállítás) és 24 óra múlva kerül sor. A klinikai, paraklinikai, biológiai paraméterek és a nemkívánatos események előfordulása 15 perc, 1 és 4 órás követés alatt történik. 24 órán belül csak a nemkívánatos esemény előfordulását jelentik.

A vizsgálatot akkor kell befejezni, amikor elérik a maximális betegszámot (N=24), vagy ha kellően pontos becslést kapnak az előny-kockázat egyensúlyt maximalizáló dózisról, miközben a DLT 30%-os valószínűsége mellett beállított toxicitási határon belül maradnak. . Ennek a becslésnek a pontosságát a konfidenciaintervallum felső és alsó határának aránya méri. Ha ez az arány 5-nél kisebb, a pontosság elegendőnek tekinthető a vizsgálat leállításához.

Négy adatcsoport gyűjtése történik különböző időpontokban: biológiai paraméterek, klinikai és paraklinikai paraméterek, valamint nemkívánatos esemény.

Klinikai paraméterek: demográfiai változó (nem, életkor), súly, magasság, BMI, Richmond Agitation-Sedation Skála, A nehézlégzés vizuális analóg skálája (Borg-skála), numerikus besorolási skála a fájdalom értékeléséhez.

Paraklinikai paraméterek: Vital paraméterek: pulzusszám, légzésszám, vérnyomás, lélegeztetés, SpO2, NIV beállítások, EPAP, IPAP és légzési térfogat.

Biológiai paraméter: Vérkép, artériás vérgáz, kémia panel.

Az eredmény mértéke: Az optimális dózis az a dózis, amely a maximális erősítési függvényhez kapcsolódik, és a hatékonyság és a toxicitás közötti legjobb kompromisszum meghatározására szolgál.

Egyesíti:

1. A dóziskorlátozó toxicitás (DTL) valószínűsége, amelyet a következő kritériumok közül egynek vagy többnek a morfium beadását követő 4 órán belüli előfordulásaként határoznak meg:

   • Légzési frekvencia ≤ 10/perc;
   • Richmond Agitation-Sedation Skála (RAS) < -2
   • Hányás
   • Naloxon beadása.

2. A hatékonyság és a toxicitás meghatározása:

   • PaCO2 1 órával a morfin injekció után, a hormetikus dózis-válasz modell szerint ("J-görbe": a hatásosság először a dózissal növekszik, majd eléri a maximumot, és túlzott bradypnoe esetén csökken).

Dizájnt tanulni:

Becsült jelentkezés: 24 főig. A mintanagyság kiszámítása több forgatókönyv szimulálásával történt a vizsgálatban használt előzetes alapján. A szimulált forgatókönyvek a következők: egy alacsony toxicitású (5% 0,02 mg/kg-nál és 30% 0,1 mg/kg-nál), egy magas toxicitású (10% 0,02 mg/kg-nál és 40% 0,04 mg/kg-nál) és olyan, ahol a toxicitás megegyezik az előzővel.

A szimulációs eredmények azt mutatták, hogy számos alanyra volt szükség 24-ig, a forgatókönyv szerint 6 és 11 közötti mediánnal. A kutatók ezért úgy döntöttek, hogy a betegek maximális számát 24-ben határozzák meg, ami magasabb, mint a legrosszabb forgatókönyv átlaga, és megfelel a legrosszabb forgatókönyv 100 szimulációja között szükséges maximális betegszámnak. Azonban nagyon valószínű, hogy a zárványokat korábban leállítják, amikor a pontosság megfelelő.

Elemzés:

Az alkalmazott módszer egy adaptív Bayes-féle dóziskereső eljárás lesz bináris válaszre (DLT) és folyamatos válaszreakció (a hatékonyság és toxicitás biomarkereként használt PaCO2, hormetikus választ követően), olyan erősítési függvény használatával, amely objektíven reprezentálja a kompromisszumot. hatékonyság és biztonság között. A vizsgálók egy, a szakirodalomban már leírt függvényt fognak használni.

Ehhez a tanulmányhoz nem terveztek időközi elemzést.