Efficacia della morfina nella riduzione del tasso di fallimento della ventilazione precoce non invasiva nell'esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva, fase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

I pazienti inclusi in questo studio di determinazione della dose verranno arruolati consecutivamente dopo il consenso e la verifica dei criteri di selezione, con un minimo di 24 ore dopo il completamento del precedente follow-up del paziente.

Prima della somministrazione della morfina verranno eseguiti i seguenti esami: parametri clinici, paraclinici e biologici.

La NIV verrà avviata ed eseguita in modalità di pressione BiPAP con maschera facciale. Un volume corrente (Vt) al massimo di 6 - 8 ml/kg, una pressione espiratoria positiva delle vie aeree (EPAP) di 5 cm H2O e la FiO2 impostata al 35%. Le impostazioni verranno adattate in base alla SpO2 (88%≤SpO2≤92%) e alla tolleranza clinica.

Successivamente, i pazienti inclusi riceveranno una singola iniezione in aperto di morfina (T0) alla dose più vicina a quella definita dal modello (stima con metodo bayesiano) tra le seguenti 4 dosi: 0,02; 0,04; 0,07 e 0,1 mg/kg.

Un doppio controllo della preparazione della dose somministrata sarà effettuato da un medico e da un infermiere in un pronto soccorso.

Ogni risultato ha lo scopo di affinare la funzione di guadagno che verrà utilizzata per stimare la dose ottimale per il paziente successivo. La dose da somministrare al paziente successivo sarà determinata dal Centro di Investigazione Clinica sulla base dei dati del paziente precedente. Sarà determinato utilizzando una funzione di guadagno il cui obiettivo è quello di rappresentare il miglior compromesso tra efficacia e sicurezza. Assegna al paziente un valore rappresentativo del beneficio: in caso di tossicità tale valore sarà 0; altrimenti sarà pari alla diminuzione della PaCO2.

Nell'ambito di questo studio verrà effettuato un monitoraggio costante per un massimo di 4 ore per rilevare il verificarsi di eventi avversi. In particolare verranno monitorati: disturbi della coscienza, vomito o secrezioni che richiedono protezione delle vie aeree; instabilità emodinamica; irrequietezza e/o incapacità di mantenere la maschera. Pertanto, il monitoraggio continuo per l'assistenza di routine al paziente può essere esteso a discrezione del medico clinico responsabile del paziente.

Il follow-up dei pazienti verrà effettuato in 15 minuti, 1 ora, 4 ore (o arresto NIV) e 24 ore. I parametri clinici, paraclinici, biologici e l'insorgenza di eventi avversi saranno eseguiti in 15 minuti, 1 e 4 ore di follow-up. Durante 24 ore verrà segnalato solo il verificarsi di eventi avversi.

La sperimentazione si conclude quando viene raggiunto il numero massimo di pazienti (N=24) o quando si ottiene una stima sufficientemente accurata della dose che massimizza il rapporto rischio-beneficio rimanendo entro il limite di tossicità fissato a una probabilità del 30% di DLT . La precisione di questa stima sarà misurata dal rapporto tra i limiti superiore e inferiore dell'intervallo di confidenza. Se questo rapporto è inferiore a 5, la precisione è considerata sufficiente per interrompere lo studio.

Verranno raccolti quattro gruppi di dati in momenti diversi: parametri biologici, parametri clinici e paraclinici ed eventi avversi.

Parametro clinico: variabile demografica (sesso, età), peso, altezza, BMI, Richmond Agitation-Sedation Scale, Visual analog scale of dyspnea (Borg scale), scala di valutazione numerica per la valutazione del dolore.

Parametro paraclinico: parametri vitali: frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione sanguigna, frequenza ventilatoria, SpO2, impostazioni NIV, EPAP, IPAP e volume corrente.

Parametro biologico: emocromo, emogasanalisi, pannello chimico.

misura dell'esito: la dose ottimale è definita come la dose associata al massimo della funzione di guadagno, utilizzata per determinare il miglior compromesso tra efficacia e tossicità.

Combina:

1. La probabilità di tossicità dose-limitante (DTL), definita come il verificarsi di uno o più dei seguenti criteri entro 4 ore dalla somministrazione di morfina:

   • Frequenza respiratoria ≤ 10/min;
   • Scala di agitazione-sedazione di Richmond (RASS) < -2
   • Vomito
   • Somministrazione di naloxone.

2. Efficacia e tossicità definite da:

   • PaCO2 1 ora dopo l'iniezione di morfina, secondo il modello ormetico dose-risposta ("curva J": l'efficacia prima aumenta con la dose, poi raggiunge un massimo e diminuisce in caso di eccessiva bradipnea).

Disegno dello studio:

Stima dell'iscrizione: Fino a 24 partecipanti. Il calcolo della dimensione del campione è stato effettuato simulando diversi scenari basati sul precedente da utilizzare nello studio. Gli scenari simulati sono i seguenti: uno con bassa tossicità (5% a 0,02 mg/kg e 30% a 0,1 mg/kg), uno con alta tossicità (10% a 0,02 mg/kg e 40% a 0,04 mg/kg) e uno in cui la tossicità è identica al precedente.

I risultati della simulazione hanno mostrato un numero di soggetti richiesti fino a 24, con una mediana da 6 a 11, a seconda dello scenario. Gli investigatori hanno quindi scelto di definire un numero massimo di pazienti a 24, che è superiore alla media dello scenario peggiore e corrisponde al numero massimo di pazienti richiesto tra le 100 simulazioni dello scenario peggiore. Tuttavia, è molto probabile che le inclusioni vengano bloccate prima, quando l'accuratezza è soddisfacente.

Analisi:

Il metodo utilizzato sarà una procedura adattativa di dose-finding bayesiana per una risposta binaria (DLT) e una risposta continua (PaCO2 utilizzata come biomarcatore di efficacia e tossicità, a seguito di una risposta ormetica), utilizzando una funzione di guadagno che rappresenta oggettivamente il compromesso tra efficienza e sicurezza. I ricercatori utilizzeranno una funzione già descritta in letteratura.

Nessuna analisi ad interim pianificata per questo studio.