Morfiinin teho vähentää varhaisen ei-invasiivisen hengityshäiriön määrää kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutissa pahenemisvaiheessa, vaihe I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Tähän annoksenmääritystutkimukseen osallistuvat potilaat rekisteröidään peräkkäin suostumuksensa ja valintakriteerien tarkistamisen jälkeen, ja vähintään 24 tunnin kuluttua edellisen potilaan seurannan päättymisestä.

Ennen morfiinin antamista suoritetaan seuraavat tutkimukset: kliiniset, parakliiniset ja biologiset parametrit.

NIV käynnistetään ja suoritetaan BiPAP-painetilassa kasvonaamion kanssa. Hengitystilavuus (Vt) enintään 6 - 8 ml/kg, uloshengityksen positiivinen hengitysteiden paine (EPAP) 5 cm H2O ja FiO2 asetettu 35 %:iin. Asetukset mukautetaan SpO2:n (88 %≤SpO2≤92 %) ja kliinisen toleranssin mukaan.

Tämän jälkeen mukana olevat potilaat saavat yhden avoimen morfiiniinjektion (T0) annoksella, joka on lähinnä mallin määrittelemää (arviointi Bayesin menetelmällä) seuraavista neljästä annoksesta: 0,02; 0,04; 0,07 ja 0,1 mg/kg.

Lääkäri ja sairaanhoitaja päivystysosastolla tarkastavat annoksen valmistamisen kahteen kertaan.

Jokaisen tuloksen tarkoituksena on tarkentaa vahvistusfunktiota, jota käytetään seuraavan potilaan optimaalisen annoksen arvioimiseen. Seuraavalle potilaalle annettavan annoksen päättää Kliininen tutkimuskeskus edellisen potilaan tietojen perusteella. Se määritetään käyttämällä vahvistusfunktiota, jonka tavoitteena on edustaa paras kompromissi tehokkuuden ja turvallisuuden välillä. Se antaa potilaalle arvon, joka edustaa hyötyä: toksisuuden tapauksessa tämä arvo on 0; muuten se on yhtä suuri kuin PaCO2:n lasku.

Jatkuvaa seurantaa jopa 4 tunnin ajan tehdään osana tätä tutkimusta haittatapahtumien havaitsemiseksi. Erityisesti seurataan: tajunnan häiriöt, oksentelu tai eritteet, jotka vaativat hengitysteiden suojaa; hemodynaaminen epävakaus; levottomuus ja/tai kyvyttömyys pitää maski päällä. Siksi jatkuvaa seurantaa rutiininomaisessa potilaan hoidossa voidaan pidentää potilaasta vastaavan kliinisen lääkärin harkinnan mukaan.

Potilaiden seuranta suoritetaan 15 minuutin, 1 tunnin, 4 tunnin (tai NIV-lopetuksen) ja 24 tunnin kuluttua. Kliiniset, parakliiniset, biologiset parametrit ja haittatapahtumien esiintyminen mitataan 15 minuutin, 1 ja 4 tunnin seurannassa. 24 tunnin aikana vain haittatapahtuman esiintyminen raportoidaan.

Tutkimus päätetään, kun potilaiden enimmäismäärä on saavutettu (N=24) tai kun saadaan riittävän tarkka arvio annoksesta, joka maksimoi hyöty-haittasuhteen ja pysyy toksisuusrajan sisällä, joka on asetettu DLT:n 30 prosentin todennäköisyydellä. . Tämän arvion tarkkuus mitataan luottamusvälin ylä- ja alarajan suhteella. Jos tämä suhde on alle 5, tarkkuuden katsotaan olevan riittävä tutkimuksen keskeyttämiseen.

Tietoa kerätään neljä eri aikoina: biologiset parametrit, kliiniset ja parakliiniset parametrit sekä haittatapahtumat.

Kliininen parametri: demografinen muuttuja (sukupuoli, ikä), paino, pituus, BMI, Richmond Agitation-sedation Scale, visuaalinen analoginen hengenahdistusasteikko (Borg-asteikko), numeerinen arviointiasteikko kivun arvioimiseksi.

Parakliiniset parametrit: elintärkeät parametrit: syke, hengitystiheys, verenpaine, hengitystaajuus, SpO2, NIV-asetukset, EPAP, IPAP ja hengitystilavuus.

Biologinen parametri: Verikuva, valtimoverikaasu, kemian paneeli.

tulosmittaus: Optimaalinen annos määritellään annokseksi, joka liittyy maksimivoittofunktioon ja jota käytetään määrittämään paras kompromissi tehokkuuden ja toksisuuden välillä.

Se yhdistää:

1. Annosta rajoittavan toksisuuden (DTL) todennäköisyys, joka määritellään yhden tai useamman seuraavista kriteereistä tapahtuvana 4 tunnin sisällä morfiinin antamisesta:

   • Hengitystiheys ≤ 10/min;
   • Richmondin agitaatio-sedaatioasteikko (RAS) < -2
   • Oksentelu
   • Naloksonin anto.

2. Teho ja myrkyllisyys määritellään:

   • PaCO2 1 tunti morfiiniinjektion jälkeen hormeettisen annos-vaste-mallin mukaisesti ("J-käyrä": teho ensin kasvaa annoksen myötä, saavuttaa sitten maksimin ja laskee liiallisen bradypnean tapauksessa).

Opintojen suunnittelu:

Ilmoittautumisarvio: Enintään 24 osallistujaa. Otoskoon laskenta tehtiin simuloimalla useita skenaarioita tutkimuksessa käytetyn aikaisemman perusteella. Simuloidut skenaariot ovat seuraavat: yksi, jonka myrkyllisyys on alhainen (5 % annoksella 0,02 mg/kg ja 30 % annoksella 0,1 mg/kg), toinen, jolla on korkea toksisuus (10 % annoksella 0,02 mg/kg ja 40 % annoksella 0,04 mg/kg) ja sellainen, jossa toksisuus on identtinen edellisen kanssa.

Simulaatiotulokset osoittivat, että koehenkilöitä vaadittiin 24:ään asti, mediaanin ollessa 6-11 skenaarion mukaan. Tästä syystä tutkijat päättivät määrittää potilaiden enimmäismääräksi 24, mikä on korkeampi kuin pahimman mahdollisen skenaarion keskiarvo ja vastaa suurinta vaadittavaa potilaiden määrää pahimman mahdollisen skenaarion 100 simulaation joukossa. On kuitenkin hyvin todennäköistä, että sulkeminen lopetetaan aikaisemmin, kun tarkkuus on tyydyttävä.

Analyysi:

Käytettävä menetelmä on adaptiivinen Bayesin annoksenmääritysmenettely binäärivasteelle (DLT) ja jatkuva vaste (PaCO2, jota käytetään tehokkuuden ja toksisuuden biomarkkerina hormeettisen vasteen jälkeen), käyttäen vahvistusfunktiota, joka edustaa objektiivisesti kompromissia. tehokkuuden ja turvallisuuden välillä. Tutkijat käyttävät kirjallisuudessa jo kuvattua toimintoa.

Tätä tutkimusta varten ei ole suunniteltu välianalyysiä.