Wirksamkeit von Morphin bei der Verringerung der Rate des frühen nicht-invasiven Beatmungsversagens bei akuter Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, Phase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Patienten, die in diese Dosisfindungsstudie aufgenommen werden, werden nach Zustimmung und Überprüfung der Auswahlkriterien nacheinander mit einem Mindestzeitraum von 24 Stunden nach Abschluss der vorherigen Patientennachsorge aufgenommen.

Vor der Gabe von Morphin werden folgende Untersuchungen durchgeführt: klinische, paraklinische und biologische Parameter.

NIV wird im BiPAP-Druckmodus mit Gesichtsmaske gestartet und durchgeführt. Ein Tidalvolumen (Vt) bis zum Maximum von 6–8 ml/kg, ein exspiratorischer positiver Atemwegsdruck (EPAP) von 5 cm H2O und ein auf 35 % eingestellter FiO2. Die Einstellungen werden entsprechend dem SpO2 (88 % ≤ SpO2 ≤ 92 %) und der klinischen Toleranz angepasst.

Danach erhalten die eingeschlossenen Patienten eine einzelne Open-Label-Injektion von Morphin (T0) mit der Dosis, die der durch das Modell definierten Dosis am nächsten kommt (Schätzung nach der Bayes'schen Methode) aus den folgenden 4 Dosen: 0,02; 0,04; 0,07 und 0,1 mg/kg.

Eine doppelte Überprüfung der Vorbereitung der verabreichten Dosis wird von einem Arzt und einer Krankenschwester in einer Notaufnahme durchgeführt.

Jedes Ergebnis zielt darauf ab, die Verstärkungsfunktion zu verfeinern, die verwendet wird, um die optimale Dosis für den nächsten Patienten abzuschätzen. Die dem nächsten Patienten zu verabreichende Dosis wird vom Klinischen Prüfzentrum auf der Grundlage der Daten des vorherigen Patienten festgelegt. Sie wird anhand einer Verstärkungsfunktion bestimmt, deren Ziel es ist, den besten Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Sicherheit darzustellen. Es weist dem Patienten einen Wert zu, der den Nutzen darstellt: Im Falle einer Toxizität ist dieser Wert 0; andernfalls entspricht er der Abnahme von PaCO2.

Im Rahmen dieser Studie wird eine ständige Überwachung von bis zu 4 Stunden durchgeführt, um das Auftreten unerwünschter Ereignisse zu erkennen. Insbesondere werden überwacht: Bewusstseinsstörungen, Erbrechen oder Sekrete, die einen Atemwegsschutz erfordern; hämodynamische Instabilität; Ruhelosigkeit und/oder Unfähigkeit, die Maske aufzusetzen. Daher kann die laufende Überwachung für die routinemäßige Patientenversorgung nach Ermessen des für den Patienten zuständigen klinischen Arztes verlängert werden.

Die Nachsorge der Patienten erfolgt in 15 Minuten, 1 Stunde, 4 Stunden (oder NIV-Stopp) und 24 Stunden. Klinische, paraklinische, biologische Parameter und das Auftreten von unerwünschten Ereignissen werden in 15 Minuten, 1 und 4 Stunden Follow-up durchgeführt. Innerhalb von 24 Stunden wird nur das Auftreten unerwünschter Ereignisse gemeldet.

Die Studie ist abzuschließen, wenn die maximale Patientenzahl erreicht ist (N = 24) oder wenn eine ausreichend genaue Schätzung der Dosis erhalten wird, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis maximiert, während sie innerhalb der Toxizitätsgrenze bleibt, die auf eine Wahrscheinlichkeit von 30 % für DLT festgelegt ist . Die Genauigkeit dieser Schätzung wird durch das Verhältnis der oberen und unteren Grenzen des Konfidenzintervalls gemessen. Wenn dieses Verhältnis weniger als 5 beträgt, wird die Präzision als ausreichend angesehen, um die Studie zu beenden.

Vier Datengruppen werden zu unterschiedlichen Zeitpunkten erhoben: biologische Parameter, klinische und paraklinische Parameter sowie unerwünschte Ereignisse.

Klinische Parameter: demografische Variable (Geschlecht, Alter), Gewicht, Größe, BMI, Richmond Agitation-Sedation Scale, Visuelle Analogskala der Dyspnoe (Borg-Skala), numerische Bewertungsskala zur Schmerzbewertung.

Paraklinische Parameter: Vitalparameter: Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz, SpO2, NIV-Einstellungen, EPAP, IPAP und Tidalvolumen.

Biologische Parameter: Blutbild, arterielles Blutgas, Chemie-Panel.

Ergebnismaß: Die optimale Dosis ist definiert als die Dosis, die mit der maximalen Verstärkungsfunktion verbunden ist, die verwendet wird, um den besten Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Toxizität zu bestimmen.

Es kombiniert:

1. Die Wahrscheinlichkeit einer dosislimitierenden Toxizität (DTL), definiert als das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Kriterien innerhalb von 4 Stunden nach der Morphinverabreichung:

   • Atemfrequenz ≤ 10/min;
   • Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) < -2
   • Erbrechen
   • Naloxon-Verabreichung.

2. Wirksamkeit und Toxizität definiert durch:

   • PaCO2 1 Stunde nach Morphininjektion nach dem hormetischen Dosis-Wirkungs-Modell („J-Kurve“: Wirksamkeit steigt zunächst mit der Dosis, erreicht dann ein Maximum und nimmt bei exzessiver Bradypnoe ab).

Studiendesign:

Voraussichtliche Teilnehmerzahl: Bis zu 24 Teilnehmer. Die Berechnung des Stichprobenumfangs erfolgte durch die Simulation mehrerer Szenarien auf Basis des in der Studie zu verwendenden Priors. Die simulierten Szenarien sind wie folgt: eines mit geringer Toxizität (5 % bei 0,02 mg/kg und 30 % bei 0,1 mg/kg), eines mit hoher Toxizität (10 % bei 0,02 mg/kg und 40 % bei 0,04 mg/kg) und eine, bei der die Toxizität mit der vorherigen identisch ist.

Die Simulationsergebnisse zeigten, dass je nach Szenario bis zu 24 Probanden mit einem Median von 6 bis 11 erforderlich waren. Die Forscher entschieden sich daher, eine maximale Patientenzahl von 24 festzulegen, die höher ist als der Durchschnitt des Worst-Case-Szenarios und der maximal erforderlichen Patientenzahl unter den 100 Simulationen des Worst-Case-Szenarios entspricht. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die Einschlüsse früher gestoppt werden, wenn die Genauigkeit zufriedenstellend ist.

Analyse:

Bei der verwendeten Methode handelt es sich um ein adaptives Bayes'sches Dosisfindungsverfahren für eine binäre Reaktion (DLT) und eine kontinuierliche Reaktion (PaCO2 wird als Biomarker für Wirksamkeit und Toxizität nach einer hormetischen Reaktion verwendet), wobei eine Verstärkungsfunktion verwendet wird, die den Kompromiss objektiv darstellt zwischen Effizienz und Sicherheit. Die Forscher werden eine bereits in der Literatur beschriebene Funktion verwenden.

Für diese Studie ist keine Zwischenanalyse geplant.