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吗啡降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期早期无创通气失败率的疗效，I/IIa 期 (MORPHEUS I/IIa)

2026年4月14日 更新者：University Hospital, Grenoble

吗啡在降低慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 急性加重期早期无创通气 (NIV) 失败率方面的疗效，I/IIa 期

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的急性加重是患者发病率和死亡率以及社会成本的主要来源。 如果出现伴有高碳酸血症和酸中毒的急性呼吸衰竭，首选无创通气 (NIV) 作为一线治疗。

NIV 失败并不少见，从重症监护室的 15% 到急诊室的 25-30%。 它们最常发生在 NIV 开始时或随后的几个小时内。 这些失败的原因有很多。 其中包括；经常注意到呼吸困难、不适、与恶化相关的疼痛以及与 NIV 相关的疼痛。

使用某些具有抗焦虑、催眠和/或镇痛作用的药物也可能有用。 一些镇静剂和阿片类药物已针对该适应症进行了研究，但尚无治疗试验和令人满意的方法。 在感兴趣的分子中，吗啡似乎很有趣。 它的给药可以降低通气率、呼吸困难、疼痛和焦虑的强度以及动态过度充气。

研究人员认为，吗啡给药将通过改善 COPD 加重患者的舒适度（减少呼吸困难和疼痛）和通气（降低呼吸频率和增加潮气量）来降低早期 NIV 失败率。

然而，在考虑进行随机 III 期疗效研究之前，有必要通过同时考虑吗啡疗效和毒性的 I/II 期剂量探索研究来确定该适应症中吗啡的最佳剂量。

本研究的主要目的是确定慢性阻塞性肺疾病急性加重期 (COPD) 患者在 NIV 开始时给予吗啡的最佳剂量，该剂量被定义为结合剂量限制概率的最大增益函数PaCO2 的毒性。因此，将评估吗啡给药对 NIV-COPD 恶化患者生理参数的影响。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

纳入该剂量探索研究的患者将在同意和验证选择标准后连续入组，在完成之前的患者随访后至少 24 小时。

在使用吗啡之前，将进行以下检查：临床、临床旁和生物学参数。

NIV 将在面罩下以 BiPAP 压力模式启动和执行。 最大潮气量 (Vt) 为 6 - 8ml/kg，呼气气道正压 (EPAP) 为 5cm H2O，FiO2 设置为 35%。 设置将根据 SpO2 (88%≤SpO2≤92%) 和临床耐受性进行调整。

此后，包括的患者将接受单次开放标签注射吗啡 (T0)，剂量最接近模型定义的剂量（通过贝叶斯方法估计），来自以下 4 个剂量：0.02； 0.04； 0.07 和 0.1 毫克/千克。

急诊室的医生和护士将对给药剂量的准备进行双重检查。

每个结果都旨在改进增益函数，该函数将用于估计下一位患者的最佳剂量。 给予下一位患者的剂量将由临床研究中心根据前一位患者的数据确定。 它将使用增益函数来确定，其目标是代表功效和安全性之间的最佳折衷。 它为代表益处的患者分配一个值：如果有毒性，该值将为 0；否则它将等于 PaCO2 的减少量。

作为本研究的一部分，将进行长达 4 小时的持续监测，以检测不良事件的发生。 特别是，将监测以下内容： 意识障碍、呕吐或需要气道保护的分泌物；血液动力学不稳定；烦躁不安和/或无法戴上面具。 因此，负责患者的临床医生可酌情延长对常规患者护理的持续监测。

患者的随访将在 15 分钟、1 小时、4 小时（或 NIV 停止）和 24 小时内完成。 临床、副临床、生物学参数和不良事件的发生将在 15 分钟、1 小时和 4 小时的随访中进行。 在 24 小时内，只会报告不良事件的发生。

当达到最大患者人数 (N=24) 时，或者当获得足够准确的剂量估计值以最大化利益-风险平衡，同时保持在 30% DLT 概率设定的毒性限度内时，试验应结束. 该估计的精度将通过置信区间的上限和下限的比率来衡量。 如果该比率小于 5，则认为精度足以停止研究。

将在不同时间收集四组数据：生物学参数、临床和临床旁参数以及不良事件。

临床参数：人口统计学变量（性别、年龄）、体重、身高、BMI、里士满激越-镇静量表、呼吸困难的视觉模拟量表（博格量表）、用于疼痛评估的数值评定量表。

临床旁参数：重要参数：心率、呼吸频率、血压、通气频率、SpO2、NIV 设置、EPAP、IPAP 和潮气量。

生物参数：血球计数、动脉血气、生化指标。

结果测量：最佳剂量定义为与最大增益函数相关的剂量，用于确定功效和毒性之间的最佳折衷。

它结合了：

  1. 剂量限制性毒性 (DTL) 的概率，定义为吗啡给药后 4 小时内出现以下一项或多项标准：

    • 呼吸频率≤10次/分钟；
    • 里士满激越-镇静量表 (RASS) < -2
    • 呕吐
    • 纳洛酮给药。

  2. 功效和毒性定义如下：

    • 吗啡注射后 1 小时的 PaCO2，根据激素剂量反应模型（“J 曲线”：功效首先随剂量增加，然后达到最大值，并在呼吸过缓的情况下降低）。

学习规划：

入学人数估计：最多 24 名参与者。 样本量的计算是通过模拟基于研究中使用的先验的几种情景来进行的。 模拟场景如下：一种是低毒（5% at 0.02 mg/kg 和 30% at 0.1 mg/kg），一种是高毒（10% at 0.02 mg/kg 和 40% at 0.04 mg/kg）和毒性与先前相同的毒性。

模拟结果显示，根据场景，受试者数量最多需要 24 人，中位数为 6 到 11 人。 因此，研究人员选择将最大患者人数定义为 24 人，这高于最坏情况的平均值，并且对应于最坏情况的 100 次模拟中所需的最大患者人数。 但是，当精度令人满意时，夹杂物很可能会提前停止。

分析：

使用的方法将是一个自适应贝叶斯剂量发现程序，用于二元反应 (DLT) 和连续反应（PaCO2 用作功效和毒性的生物标志物，遵循激素反应），使用客观代表折衷的增益函数在效率和安全之间。 调查人员将使用文献中已描述的功能。

本研究未计划进行中期分析。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

24

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 法国
    • Isère, Auvergne-Rhône-Alpes
      • Grenoble、Isère, Auvergne-Rhône-Alpes、法国、38043
        • 招聘中
        • Emergency Department of Grenoble Alpes University Hospital
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Damien VIGLINO, MD, PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • ≥ 18 岁的患者
  • 现在或以前吸烟至少 10 包年
  • 根据黄金指南，在主治医师审查病历后，有 COPD 病史的患者
  • COPD 急性加重（呼吸系统症状比通常的日常变化更严重，需要调整治疗管理）
  • 需要实施 NIV 治疗（呼吸性酸中毒伴 pH
  • 通风频率 > 20min
  • 隶属于法国安全系统（或同等学历）
  • 患者或其代理人的书面知情同意书。 对于无法在入院时同意的患者，将允许进行紧急纳入程序，并强制延迟同意。

排除标准：

  • 患者在入院时已经接受过 NIV 治疗（例如 SMUR 在入院前介绍）或一个多小时前在科室开始接受治疗。
  • 入组前24小时内镇静剂（巴比妥类、苯二氮卓类及相关物质及其他镇静剂）或吗啡治疗
  • 慢性酒精中毒
  • NIV 的禁忌症：意识障碍（格拉斯哥 < 11），除了中度高碳酸血症脑病；立即插管的指示；吸入危险；痰不可能;血液动力学不稳定；无法取下面罩；外伤、手术或面部畸形； pH < 7.25 的患者只能被纳入重症监护病房或急诊科重要急诊室，接受持续监测
  • NIV 从一开始就具有姑息性目的，预计在纳入后 24 小时内死亡
  • 无法交流的患者或严重的痴呆症使他们无法参与研究
  • 没有急性呼吸窘迫的吗啡禁忌症
  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 主要在法国公共卫生法规第 L1121-6 和 1121-8 条中提及
  • 处于被排除在涉及 1 型或 2 型人类的其他研究之外的患者
  • 紧急情况下无法联系到对象

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：患者因慢性阻塞性梗阻急性加重入院
患者因慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 急性加重入院并需要 NIV
药品：盐酸吗啡
单次开放标签注射吗啡 (T0)，剂量最接近模型定义的剂量（通过贝叶斯方法估计），来自以下 4 个剂量：0.02； 0.04；将向患者施用 0.07 和 0.1mg/kg。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
剂量限制性毒性 (DTL) 的概率，定义为吗啡给药后 4 小时内出现以下一项或多项标准
大体时间：4个小时
呼吸频率≤10次/分钟；里士满激越-镇静量表 (RASS) < -2；呕吐和纳洛酮给药
4个小时
疗效和毒性
大体时间：1小时
吗啡注射后 1 小时的 PaCO2，根据激素剂量反应模型
1小时

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件的百分比
大体时间：1、4 和 24 小时
发生不良事件的百分比
1、4 和 24 小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University Hospital, Grenoble

调查人员

  • 首席研究员：Damien VIGLINO, MD, PhD、Grenoble Alpes University Hospital, HP2 laboratory - INSERM U1042 and Grenoble Alpes University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年12月8日

初级完成 (估计的)

2027年6月8日

研究完成 (估计的)

2028年1月1日

研究注册日期

首次提交

2020年6月8日

首先提交符合 QC 标准的

2020年6月8日

首次发布 (实际的)

2020年6月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年4月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年4月14日

最后验证

2026年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2019-004274-25 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

将遵循国际写作和出版规则（ICMJE 手稿的统一要求，2010 年 4 月）。 用于执行统计分析的最少匿名源数据将在出版时与文章一起公开，或存放在适当的公共数据库中。 经合理请求并征得申办者同意，主要研究者可提供其他匿名数据。

根据 2002 年 3 月 4 日第 2002-303 号法国法律，应受试者的要求，可以将研究的总体结果告知受试者。 在这项研究中，研究人员承诺通过简短的（通俗化的）总结并与科学文章的副本相关联，将总体结果单独传达给参与研究的每个受试者。

IPD 共享时间框架

出版时

IPD 共享访问标准

将遵循国际写作和出版规则（ICMJE 手稿的统一要求，2010 年 4 月）。 并且根据 2002 年 3 月 4 日第 2002-303 号法国法律

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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