Eficácia da Morfina na Redução da Taxa de Falha de Ventilação Não Invasiva Precoce na Exacerbação Aguda da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, Fase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Os pacientes incluídos neste estudo de determinação de dose serão inscritos consecutivamente após consentimento e verificação dos critérios de seleção, com um mínimo de 24 horas após a conclusão do acompanhamento anterior do paciente.

Antes da administração da morfina, serão realizados os seguintes exames: parâmetros clínicos, paraclínicos e biológicos.

A VNI será iniciada e realizada no modo de pressão BiPAP com máscara facial. Um Volume Corrente (Vt) no máximo de 6 - 8ml/kg, uma pressão expiratória positiva nas vias aéreas (EPAP) de 5cm H2O e a FiO2 ajustada em 35%. As configurações serão adaptadas de acordo com a SpO2 (88%≤SpO2≤92%) e a tolerância clínica.

A partir daí, os pacientes incluídos receberão uma única injeção aberta de morfina (T0) na dose mais próxima da definida pelo modelo (estimativa pelo método bayesiano) dentre as 4 doses a seguir: 0,02; 0,04; 0,07 e 0,1 mg/kg.

Uma dupla verificação da preparação da dose administrada será realizada por um médico e uma enfermeira em um serviço de emergência.

Cada resultado visa refinar a função de ganho que será usada para estimar a dose ideal para o próximo paciente. A dose a ser administrada ao próximo paciente será determinada pelo Centro de Investigação Clínica com base nos dados do paciente anterior. Será determinado usando uma função de ganho cujo objetivo é representar o melhor compromisso entre eficácia e segurança. Atribui ao paciente um valor que representa o benefício: em caso de toxicidade este valor será 0; caso contrário, será igual à diminuição da PaCO2.

Monitoramento constante por até 4 horas será feito como parte deste estudo para detectar a ocorrência de eventos adversos. Em particular, serão monitorados: distúrbios da consciência, vômitos ou secreções que requeiram proteção das vias aéreas; instabilidade hemodinâmica; inquietação e/ou incapacidade de manter a máscara. Portanto, o monitoramento contínuo para cuidados rotineiros do paciente pode ser estendido a critério do médico clínico responsável pelo paciente.

O acompanhamento dos pacientes será feito em 15 minutos, 1 hora, 4 horas (ou parada de VNI) e 24 horas. Parâmetros clínicos, paraclínicos, biológicos e a ocorrência de eventos adversos serão avaliados em 15 minutos, 1 e 4 horas de seguimento. Durante 24 horas, apenas a ocorrência de evento adverso será relatada.

O ensaio deve ser concluído quando o número máximo de pacientes for atingido (N = 24) ou quando for obtida uma estimativa suficientemente precisa da dose que maximize a relação benefício-risco, permanecendo dentro do limite de toxicidade estabelecido em 30% de probabilidade de DLT . A precisão dessa estimativa será medida pela razão entre os limites superior e inferior do intervalo de confiança. Se esta relação for inferior a 5, a precisão é considerada suficiente para interromper o estudo.

Quatro grupos de dados serão coletados em momentos diferentes: parâmetros biológicos, parâmetros clínicos e paraclínicos, bem como eventos adversos.

Parâmetros clínicos: variável demográfica (sexo, idade), peso, altura, IMC, escala de agitação-sedação de Richmond, escala visual analógica de dispneia (escala de Borg), escala numérica para avaliação da dor.

Parâmetro paraclínico: Parâmetros vitais: frequência cardíaca, frequência respiratória, pressão arterial, frequência ventilatória, SpO2, configurações de NIV, EPAP, IPAP e volume corrente.

Parâmetro biológico: Hemograma, gasometria arterial, painel químico.

medida de resultado: A dose ideal é definida como a dose associada ao máximo da função de ganho, usada para determinar o melhor compromisso entre eficácia e toxicidade.

Isto combina:

1. A probabilidade de toxicidade limitante da dose (DTL), definida como a ocorrência de um ou mais dos seguintes critérios ocorrendo dentro de 4 horas após a administração de morfina:

   • Frequência respiratória ≤ 10/min;
   • Escala de Agitação-Sedação de Richmond (RASS) < -2
   • Vômito
   • Administração de naloxona.

2. Eficácia e toxicidade definidas por:

   • PaCO2 1 hora após a injeção de morfina, de acordo com o modelo hormético dose-resposta ("curva J": a eficácia aumenta primeiro com a dose, depois atinge um máximo e diminui em caso de bradipneia excessiva).

Design de estudo:

Estimativa de inscrições: Até 24 participantes. O cálculo do tamanho da amostra foi realizado simulando diversos cenários com base no anterior a ser utilizado no estudo. Os cenários simulados são os seguintes: um com baixa toxicidade (5% a 0,02 mg/kg e 30% a 0,1 mg/kg), um com alta toxicidade (10% a 0,02 mg/kg e 40% a 0,04 mg/kg) e aquele em que a toxicidade é idêntica à anterior.

Os resultados da simulação mostraram um número de sujeitos necessários até 24, com uma mediana de 6 a 11, de acordo com o cenário. Os investigadores optaram assim por definir um número máximo de doentes para 24, que é superior à média do pior cenário e corresponde ao número máximo de doentes necessários entre as 100 simulações do pior cenário. No entanto, é muito provável que as inclusões sejam interrompidas mais cedo, quando a precisão for satisfatória.

Análise:

O método utilizado será um procedimento de determinação de dose bayesiana adaptativa para uma resposta binária (DLT) e uma resposta contínua (PaCO2 usada como biomarcador de eficácia e toxicidade, após uma resposta hormética), usando uma função de ganho que representa objetivamente o compromisso entre eficiência e segurança. Os investigadores utilizarão uma função já descrita na literatura.

Nenhuma análise intermediária planejada para este estudo.