Effekten av morfin för att minska frekvensen av tidiga icke-invasiva ventilationsfel vid akut exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom, Fas I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Patienter som ingår i denna dosfinnande studie kommer att inkluderas i följd efter samtycke och verifiering av urvalskriterierna, med minst 24 timmar efter avslutad tidigare patientuppföljning.

Före administrering av morfin kommer följande undersökningar att utföras: kliniska, parakliniska och biologiska parametrar.

NIV kommer att startas och utföras i BiPAP tryckläge med ansiktsmask. En tidalvolym (Vt) till maximalt 6 - 8 ml/kg, ett expiratoriskt positivt luftvägstryck (EPAP) på 5 cm H2O och FiO2 inställd på 35%. Inställningarna kommer att anpassas efter SpO2 (88%≤SpO2≤92%) och den kliniska toleransen.

Därefter kommer de inkluderade patienterna att få en enda öppen injektion av morfin (T0) i den dos som ligger närmast den som definieras av modellen (uppskattning med Bayesiansk metod) bland följande 4 doser: 0,02; 0,04; 0,07 och 0,1 mg/kg.

En dubbelkontroll av beredningen av den administrerade dosen kommer att utföras av en läkare och en sjuksköterska på en akutmottagning.

Varje resultat syftar till att förfina förstärkningsfunktionen som kommer att användas för att uppskatta den optimala dosen för nästa patient. Dosen som ska administreras till nästa patient kommer att bestämmas av Clinical Investigation Center baserat på data från den tidigare patienten. Det kommer att bestämmas med hjälp av en förstärkningsfunktion vars mål är att representera den bästa kompromissen mellan effektivitet och säkerhet. Den tilldelar patienten ett värde som representerar nyttan: i händelse av toxicitet kommer detta värde att vara 0; annars blir det lika med minskningen av PaCO2.

Konstant övervakning i upp till 4 timmar kommer att göras som en del av denna studie för att upptäcka förekomsten av biverkningar. I synnerhet kommer följande att övervakas: medvetandestörningar, kräkningar eller sekret som kräver luftvägsskydd; hemodynamisk instabilitet; rastlöshet och/eller oförmåga att hålla masken på. Därför kan den löpande övervakningen av rutinmässig patientvård utökas efter bedömning av den kliniska läkare som ansvarar för patienten.

Uppföljning av patienter kommer att göras inom 15 minuter, 1 timme, 4 timmar (eller NIV-stopp) och 24 timmar. Kliniska, parakliniska, biologiska parametrar och förekomsten av biverkningar kommer att utföras inom 15 minuter, 1 och 4 timmars uppföljning. Under 24 timmar kommer endast förekomsten av biverkningar att rapporteras.

Försöket ska avslutas när det maximala antalet patienter har uppnåtts (N=24), eller när en tillräckligt exakt uppskattning av dosen som maximerar nytta-riskbalansen erhålls samtidigt som man håller sig inom toxicitetsgränsen som är satt till 30 % sannolikhet för DLT . Precisionen för denna uppskattning kommer att mätas genom förhållandet mellan de övre och nedre gränserna för konfidensintervallet. Om detta förhållande är mindre än 5 anses precisionen vara tillräcklig för att avbryta studien.

Fyra grupper av data kommer att samlas in vid olika tidpunkter: biologisk parameter, kliniska och parakliniska parametrar samt biverkningar.

Klinisk parameter: demografisk variabel (kön, ålder), vikt, längd, BMI, Richmond Agitation- Sedation Scale, Visual analog skala för dyspné (Borg-skalan), numerisk betygsskala för smärtbedömning.

Paraklinisk parameter: Vitala parametrar: hjärtfrekvens, andningsfrekvens, blodtryck, andningsfrekvens, SpO2, NIV-inställningar, EPAP, IPAP och tidalvolym.

Biologisk parameter: Blodtal, arteriell blodgas, kemipanel.

resultatmått: Optimal dos definieras som den dos som är associerad med den maximala förstärkningsfunktionen, som används för att bestämma den bästa kompromissen mellan effekt och toxicitet.

Den kombinerar:

1. Sannolikheten för dosbegränsande toxicitet (DTL), definierad som förekomsten av ett eller flera av följande kriterier som inträffar inom 4 timmar efter morfinadministrering:

   • Andningsfrekvens ≤ 10/min;
   • Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) < -2
   • Kräkningar
   • Naloxon administrering.

2. Effekt och toxicitet definieras av:

   • PaCO2 1 timme efter morfininjektion, enligt den hormetiska dos-responsmodellen ("J-kurva": effekten ökar först med dosen, når sedan ett maximum och minskar vid överdriven bradypné).

Studera design:

Uppskattning av anmälan: Upp till 24 deltagare. Beräkningen av urvalsstorleken genomfördes genom att simulera flera scenarier baserade på det tidigare som ska användas i studien. De simulerade scenarierna är följande: ett med låg toxicitet (5 % vid 0,02 mg/kg och 30 % vid 0,1 mg/kg), ett med hög toxicitet (10 % vid 0,02 mg/kg och 40 % vid 0,04 mg/kg) och en där toxiciteten är identisk med den tidigare.

Simuleringsresultat visade att ett antal försökspersoner krävdes upp till 24, med en median på 6 till 11, enligt scenariot. Utredarna valde därför att definiera ett maximalt antal patienter till 24, vilket är högre än genomsnittet av det värsta scenariot och motsvarar det maximala antalet patienter som krävs bland de 100 simuleringarna av det värsta scenariot. Det är dock mycket troligt att inneslutningarna kommer att stoppas tidigare, när noggrannheten är tillfredsställande.

Analys:

Metoden som används kommer att vara en adaptiv Bayesiansk dossökningsprocedur för ett binärt svar (DLT) och ett kontinuerligt svar (PaCO2 används som en biomarkör för effekt och toxicitet, efter ett hormetiskt svar), med användning av en förstärkningsfunktion som objektivt representerar kompromissen mellan effektivitet och säkerhet. Utredarna kommer att använda en funktion som redan beskrivs i litteraturen.

Ingen interimsanalys planerad för denna studie.