ブラジルのテノフォビル/ラミブジンとドルチュラビルの最初の線療法に失敗した個人のHIV薬耐性

特定の目的は、世界保健機関（WHO）がDTG + 2ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTIS）の組み合わせを第一系および第二系療法としての組み合わせの組み合わせを推奨するように、第2世代のインテグレーゼストランドトランスファー阻害剤（INSI）ドリテグラビル（DTG）のグローバルな展開を妨げている。 その結果、HIV（PLWH）とともに住んでいる何百万人もの人々がすぐにDTGを受け取ります。 主にHIV-1サブタイプBに感染した人々を含む臨床試験では、DTG + 2 NRTIの組み合わせが非常に高い有効性を示し、獲得した薬物耐性は、ウイルス学的不全の場合には存在しません（第一選択治療）または非常にまれな（第二行の治療）。 この高い効果と後天性薬物耐性の欠如が、PLWHの大部分が生きており、ほとんどの感染症が非Bサブタイプによるものである低中所得国および中所得国で臨床診療に外挿することができるかどうかは明らかではありません。 さらに、DTGによる初期治療のための重要な研究では、NRTISに耐性があるウイルスを抱える候補者がこれらの研究の除外基準を満たしました。 臨床試験における第一系統レジメンでのDTGの失敗は、インテグラゼ耐性の欠如を明らかにしていますが、5´PPT（NEF）などの他のHIVゲノム領域での変異がDTGの有効性の欠如に寄与する可能性があると考えられます。

ブラジルは、HIV感染者に抗レトロウイルス薬への無料かつ普遍的なアクセスを提供する最初の中所得国でした。 2014年以降、ローカルガイドラインは、すべてのHIV感染者がCD4カウントに関係なく治療を開始することを推奨しています。 2017年1月以降、すべての患者はトリプルレジメンを含むDTGで開始されます。 2018年11月現在、170,000人の個人が公衆衛生システムを通じてDTGを受け取っていました。 これらの実生活の設定におけるウイルス学的失敗のリスクとその後のインスティ抵抗の開発を評価することは、公衆衛生の優先事項です。 ブラジルからの予備データは、18か月の治療TL+Dの後、8％のウイルス学的故障率が高いことを示しました。 さらに、第一選択のウイルス学的障害（84人の調査対象者のうち15人）で獲得された薬剤耐性が観察されました。 これらの84人の個人（15.6％）の間でも、透過薬耐性率（TDR）の比較的高い割合が観察されました 私たちの中心的な仮説は、TDRが関連し、臨床診療におけるDTGのウイルス学的失敗に寄与する可能性があるということです。 この中心的な仮説をテストするために、さまざまなHIVサブタイプが共循環する大規模なDTG実装のモデル国であるブラジルのレジメンを含むPLWHの失敗したDTGを特定します。 これらの研究で生成された洞察は、将来の第2世代のINSIのより効果的な使用に貢献します。

この提案の特定の目的は次のとおりです。

1. ブラジルでの24週間の治療後、テノフォビル/3TC +イボルテグラビルとの最初の系統レジメンに失敗した個人の間の透過薬耐性、HIVクレードプロファイル、および免疫学的およびウイルス学的特徴の影響を調査します。
2. ブラジルでの24週間の治療後、テノフォビル/3TC + DTGを使用した最初のラインレジメンに失敗した個人の遺伝子型耐性プロファイルを決定します。
3. TL+D障害を経験している患者からのウイルスで3'-PPTのどの変化が観察されるかを決定し、この新規耐性経路が臨床診療における獲得薬耐性に寄与するかどうかを評価します。

提案された研究の結果は、治療ガイドラインと薬剤耐性解釈アルゴリズムを改善することにより、PLWHのケアを最適化するために使用できます。

研究計画の重要性世界保健機関（WHO）は最近、HIV治療ガイドラインを変更し、第2世代のインテグレーゼストランドトランスファー阻害剤（INSTI）イボルテグラビル（DTG） + 2ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）をHIV（PLWH）と一緒に生きる第2ライン療法として推奨しています。 その結果、HIV（PLWH）とともに住んでいる何百万人もの人々が、PLWHの大部分が住んでいる低中所得国と中所得国ですぐにDTGを受け取ります。 EfavirenzベースのレジメンからDTGベースのレジメンへの移行に関するWHOの考慮事項は、DTGベースのレジメンの高い有効性、ジェネリックDTG製剤を生成する比較的低コスト、およびベースラインDTG耐性と獲得したDTG耐性のリスクが低いことです。 In clinical trials, DTG + 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) demonstrated high efficacy in treatment naïve patients with viral suppression (<50 c/mL) at week 48 in 90% (FLAMINGO), 88% (SPRING-2), 88% (SINGLE) and 82% (ARIA) of the participants with only 1-2% of data not in the window of <50 c/mL. 非常に重要なことに、これらの試験では、ウイルス学的障害が発生した場合、既知の耐性関連変異（RAMS）がインテグラゼおよび逆転写酵素遺伝子で検出されないことが示されました。 同様に、DTG + 2 NRTIは、治療において高効果を経験したことを示しました。 ただし、臨床試験参加者は、余分な医師の訪問、より頻繁なウイルス量測定、遺伝子型耐性分析など、選択され、綿密に監視され、ウイルス学的障害の場合に他の併用抗レトロウイルス療法（CART）により迅速に切り替えられます。 この高い有効性と後天性薬剤耐性の欠如が、低中所得国および中所得国で臨床診療で続くかどうかは明らかではありません。 したがって、現在、これらの国の実生活の環境におけるウイルス学的失敗のリスクとその後の抵抗の発展を評価することは現在、公衆衛生の優先事項です。 この国はすでにDTGレジメンを実施しているため、他の低中所得国と中所得国のモデルとして機能できるため、860,000 PLWHのある国であるブラジルでそのような研究を実施することを提案します。

ブラジルのDTG + 2 NRTIの有効性と獲得薬耐性に関する予備データ。

2017年1月から、ブラジルで推奨される第一選択レジメンは、ジェネリックテノフォビル300 mgとラミブジン300 mgとDTG 50 mg（TL+D）を組み合わせた固定用量の組み合わせです。 2017年、54,175 PLWHはブラジルの第一選択レジメンとしてTL+Dを開始し、26,417 PLWHをラルテグラビルを含むカートからTL+Dに切り替えました。 TL+Dを受けた人の8％は、18か月の治療後にウイルス量が50 c/mLでした。これは、臨床試験結果に基づいて予想よりも高い。 一般に、2017年12月現在のブラジルでの治療を受けている581,064人の個人から、85％がウイルス量が50 c/ml未満になりました（出典：MS/SVS/Departamento de Ist、Aids e Hepatites Virais、Brasil）。 2018年11月現在、170,000 PLWHはブラジルでDTGを受け取ります。

TL+Dでの第一選択治療中にウイルス学的障害を経験した84人の個人のうち、11人が低レベルのウイルス血症（50-500 c/ml）を呈し、5人の患者（5.9％）で主要な耐性変異がR263Q、G118Rの2人、E138Aの1人、R263R/KがR263R/Kで、In Pluse in prush in inで検出されました。 抵抗性変異でマイナーを提示した6人（7.1％）の追加の個人：L74I/M（2例）; G140R+G163R; V151A; V151i; T97A; E157Q;およびM50I。 耐性のためのin vitro経路である変異L101IおよびT124Aの多型の有病率は、それぞれ53.5％と46.4％であり、ブラジルのインスティナイーブ患者よりも有意に高かった。 8人（9.5％）の患者がRTにT+L RAMを提示しました。これには、K70E+M184Vの3つを含みます。 TL+Dに関連していない変異（TAM、NNRTI、PIなど）は、患者の25.6％に存在し、検査した1,568の抗レトロウイルスナイーブ患者の代表的な全国サンプルよりも有意に高かった。 したがって、ウイルス学的障害時のINおよびRT RAMSの検出は、第一選択TL+Dに対する選択された耐性が臨床試験で報告されているものよりも一般的であることを示しています。 ブラジルとTDRのTL+D障害との間の明らかな関連性は、DTG障害中に出現する可能性のある多型変異の役割と同様に、よりよく評価されるべきです。 一緒に、これらの結果は、この設定でウイルス学的障害とその後の後天性の耐性のさらなる調査を保証します。

TL+Dでの第一選択治療中にウイルス学的障害を経験した84人の個人のうち、11人が低レベルのウイルス血症（50-500 c/ml）を呈し、5人の患者（5.9％）で主要な耐性変異がR263Q、G118Rの2人、E138Aの1人、R263R/KがR263R/Kで、In Pluse in prush in inで検出されました。 抵抗性変異でマイナーを提示した6人（7.1％）の追加の個人：L74I/M（2例）; G140R+G163R; V151A; V151i; T97A; E157Q;およびM50I。 耐性のためのin vitro経路である変異L101IおよびT124Aの多型の有病率は、それぞれ53.5％と46.4％であり、ブラジルのインスティナイーブ患者よりも有意に高かった。 8人（9.5％）の患者がRTにT+L RAMを提示しました。これには、K70E+M184Vの3つを含みます。 TL+Dに関連していない変異（TAM、NNRTI、PIなど）は、患者の25.6％に存在し、検査した1,568の抗レトロウイルスナイーブ患者の代表的な全国サンプルよりも有意に高かった。 したがって、ウイルス学的障害時のINおよびRT RAMSの検出は、第一選択TL+Dに対する選択された耐性が臨床試験で報告されているものよりも一般的であることを示しています。 ブラジルとTDRのTL+D障害との間の明らかな関連性は、DTG障害中に出現する可能性のある多型変異の役割と同様に、よりよく評価されるべきです。 一緒に、これらの結果は、この設定でウイルス学的障害とその後の後天性の耐性のさらなる調査を保証します。

アプローチ

研究デザイン：これは、24週間の治療開始（症例）とランダムに選択された2：1のウイルス量検出制限の2：1のコントロールを治療開始後24週間でランダムに選択した24週間の治療開始後のTL+Dレジメンのウイルス学的失敗を経験する個人のベースラインHIVプロファイルを比較する前向きネストされた症例対照研究です。

ブラジルPLWHのDTG故障したPLWHの識別は、ブラジルの5つの大規模な臨床部位に含まれます。1つのコレクションサイトはブラジルのはるか南にあり、85％の株がサブタイプC、ブラジルの北東にあり、サンプルの30％がサブタイプF、サントスの都市であり、ブラジルの南東の南東部（BF）があります。 CRF_29、およびユニークな組換え形式）、サンパウロとリオデジャネイロ。 各サイトで、研究看護師がTL + Dレジメンを開始するPLWHを特定し、ベースラインサンプルが収集され、非公式の同意後に中央研究所（R Diaz、PI）に送信されます。 現時点では、疫学的、ウイルス学的、免疫学的データが各患者から収集され、中央のデータベースに保存されます。 24週間で抗レトロウイルス療法を開始する2,500人の患者を募集する予定です。 募集された患者は、12週間と24週間の募集後に血漿ウイルス量を実行する方向になります。 24週目までに、募集された個人の8％が抗レトロウイルス性ウイルス障害である研究の主要なエンドポイントに到達し、これらの個人からの血液サンプルも遺伝子型耐性試験のためにDIAZ研究所に送られると予想しています。

ケースとコントロールは、次のように定義されます。

• 症例：TL+Dを少なくとも24週間使用し、血漿ウイルス量を確認した200コピー> 200コピー/mlを使用しているサブタイプC、サブタイプF、またはBF組換え型を持つHIV感染者。 上記で定義されているように、ウイルス学的障害を経験している200人の個人のサンプルを含めることを期待しています。
• 対照：サブタイプC、サブタイプF、またはBF組換え型を持つHIV感染者は、少なくとも24週間TL+Dを使用し、血漿ウイルス量が50コピー<50コピー/mlであることが確認されています。 治療開始の前に、ベースラインに存在するHIV株をゲノムシーケンスすることにより、対照個人から400のサンプルをランダムに選択します。

これら3つのサイトでCARTを含むPLWHの総数に基づいて、ウイルス学的故障率は8％を示し、10％がフォローアップのために失われると仮定すると、ウイルス学的障害を経験している200人の個人を得るために2,500 PLWHを募集します。 予備的な結果に基づいて、これらの患者の10％がベースラインでTDRを抱くと控えめに仮定することは安全です。

臨床部位にPLWHを含めることの調整：

ブラジルでは、すべてのHIV感染者が抗レトロウイルス療法への無料アクセスを受ける権利があります。 2018年11月現在、170,000人の個人が公衆衛生システムを通じてDTGを受け取っていました。 本研究の参加者は、5つの大規模な臨床ユニットで募集され、すべてが多施設研究の実施において非常に経験があります。 各サイトでは、特別に献身的な研究看護師が雇用されます。 彼/彼女は、研究参加者のフォローアップの特定、採用、同意、および確保を担当します。

データベース管理：

プライベートリポジトリはGitHub（https://github.com/）にセットアップされます これにより、遠隔研究者（医師と看護師）へのアクセスと、Diazのレトロウロロジー研究所でのデータ管理と分析のための中心的な調整にアクセスできます。 リモートの研究者がデータを入力し、電子ケースレポートフォームとして機能するために使用できるように、短い形式でExcel形式で準備します。 すべての患者について、リモートの研究者が必要なデータを入力し、すべてのエントリがデータベースに結合され、レトロウロロジーラボのコンピューターに個人のファイルを倒してオフラインで保存されます。 分析は、Retrovirology LabのJames R Hunter博士によって実行されます。

予想される結果と代替アプローチ：

予想されるケースとコントロールの数を募集するのが難しいとは予想していません。 それにもかかわらず、他のサイトに拡張することは大きな課題を表すべきではありません。 これは、5つのサイトのそれぞれの研究所が、それぞれの都市のいくつかのプライマリケア施設のウイルス量を実行する責任があるためです。 したがって、主要な病院の近くにあるプライマリケア施設から参加者を募集するために、同じ手順を拡張できます。