브라질에서 Tenofovir/Lamivudine 및 Dolutegravir First Line 요법 실패하는 개인의 HIV 약물 저항성

특정 목표는 세계 보건기구 (WHO)가 1 차 및 2 차 요법으로서 DTG + 2 뉴 클레오 시드 역전사 효소 억제제 (NRTI)의 조합을 권장하기 때문에 2 세대 integase Strand-Transfer 억제제 (Insti) Dolutegravir (DTG)의 글로벌 출시 직전에있다. 결과적으로 HIV (PLWH)에 사는 수백만 명의 사람들이 곧 DTG를받을 것입니다. 주로 HIV-1 하위 유형 B에 감염된 사람들을 포함하는 임상 시험에서, DTG + 2 NRTI의 조합은 매우 높은 효능을 나타내었고, 획득 된 약물 내성은 바이러스 학적 부전의 경우 (1 차 치료) 또는 매우 희귀 한 (2 차 치료)가 없었다. PLWH의 대다수가 살고있는 대부분의 감염이없는 저소득 및 중간 소득 국가에서 이러한 높은 효능과 획득 된 약물 내성의 부족이 임상 실습에 외삽 될 수 있는지는 확실하지 않습니다. 또한, DTG에 대한 초기 치료에 대한 중추적 인 연구에서, NRTI에 내성이있는 바이러스를 보유한 후보자들은 이들 연구의 배제 기준을 충족시켰다. 임상 시험에서 제 1 라인 요법에서의 DTG 실패는 인테그라제 저항의 부재를 나타내지 만, 5'ppt (NEF)와 같은 다른 HIV 게놈 영역에서의 돌연변이가 DTG 효능 부족에 기여할 수 있음을 상상할 수있다.

브라질은 HIV 감염된 개인에게 항 레트로 바이러스 약물에 대한 자유롭고 보편적 인 접근을 제공 한 최초의 중간 소득 국가였습니다. 2014 년부터 지역 가이드 라인은 CD4 수에 관계없이 모든 HIV 감염된 개인이 치료를 시작할 것을 권장합니다. 2017 년 1 월부터 모든 환자는 트리플 요법을 포함하는 DTG에서 시작됩니다. 2018 년 11 월 현재 170,000 명의 개인이 공중 보건 시스템을 통해 DTG를 받고있었습니다. 바이러스 학적 실패의 위험과 이러한 실제 환경에서 실천 저항의 발달을 평가하는 것이 공중 보건의 우선 순위입니다. 브라질의 예비 데이터는 18 개월의 치료 TL+d 후 8%의 높은 바이러스 학적 실패율을 나타 냈습니다. 또한, 획득 된 약물 내성은 1 차 바이러스 학적 실패 (84 명 중 15 명 중 15 명)에서 관찰되었다. 84 명의 개인들 사이에서 상대적으로 높은 전염 약물 내성 (TDR)이 관찰되었습니다 (15.6%) 우리의 중심 가설은 TDR이 연관되어 임상 실습에서 DTG와의 바이러스 학적 실패에 기여할 수 있다는 것입니다. 이 중심 가설을 테스트하기 위해, 우리는 다양한 HIV 하위 유형이 공동 순환되는 대규모 DTG 구현을위한 모델 국가 인 브라질에 PLWH 실패 DTG를 포함하는 요법을 식별 할 것입니다. 이 연구를 통해 생성 된 통찰력은 향후 2 세대 Insti의보다 효과적인 사용에 기여할 것입니다.

이 제안의 특정 목표는 다음과 같습니다.

1. 브라질에서 24 주간의 치료 후 Tenofovir/3TC + Dolutegravir와의 첫 번째 줄 요법에 실패한 개인들 사이에서 전염 된 약물 저항성, HIV Clade 프로파일 및 면역 학적 및 바이러스 학적 특징의 영향을 조사하십시오.
2. 브라질에서 24 주간의 치료 후 Tenofovir/3TC + DTG로 1 라인 요법에 실패한 개인들 사이에서 유전자형 저항성 프로파일을 결정하십시오.
3. TL+D 실패를 겪는 환자의 바이러스에서 3'-ppt의 어떤 변화가 관찰되는지 결정 하고이 새로운 저항 경로가 임상 실습에서 획득 된 약물 내성에 기여하는지 평가합니다.

제안 된 연구의 결과는 치료 지침 및 약물 내성 해석 알고리즘을 개선하여 PLWH 치료를 최적화하는 데 사용될 수 있습니다.

연구 계획의 중요성 세계 보건기구 (WHO)는 최근 HIV 치료 지침을 변경했으며 이제는 HIV (PLWH)를 가진 사람들을위한 1 차 및 2 차 요법으로서 2 세대 integrase strand-transfer inhibitor (Insti) dolutegravir (DTG) + 2 뉴 클레오스 사이드 역전사 효소 억제제 (NRTIS)를 권장합니다. 그 결과, HIV (PLWH)에 사는 수백만 명의 사람들이 곧 PLWH의 대다수가 살고있는 저소득 및 중간 소득 국가에서 DTG를 곧 받게 될 것입니다. Efavirenz 기반 요법에서 DTG 기반 요법으로의 전환을위한 WHO의 고려는 DTG 기반 요법의 높은 효능, 일반적인 DTG 제형 생산의 상대적으로 낮은 비용, 기준선 DTG 저항성 및 획득 된 DTG 저항성에 대한 위험이 낮습니다. 임상 시험에서, DTG + 2 뉴 클레오 시드 역전사 효소 억제제 (NRTI)는 48 주에 48 주 (플라밍고), 88% (Spring-2), 88% (단일) 및 82% (ARIA)의 1-2% (ARIA)에서 48 주에 바이러스 억제 (<50 C/mL) 치료에서 높은 효능을 입증 하였다. 주요한 중요한, 이들 시험은 바이러스 학적 실패의 경우 알려진 내성 관련 돌연변이 (RAM)가 인테그라 제 및 역전사 효소 유전자에서 검출 될 수 없음을 보여 주었다. 유사하게, DTG + 2 NRTI는 치료 경험이있는 Insti Naïve PLWH에서 높은 효능을 보였고 획득 된 약물 내성은 희귀했다. 그러나, 추가 의사 방문, 더 빈번한 바이러스 부하 측정 및 유전자형 저항 분석을 포함하여 임상 시험 참가자가 선택되고 면밀히 모니터링되며, 바이러스 학적 부전의 경우 다른 조합 항 레트로 바이러스 요법 (CART)으로 더 빠르게 전환됩니다. 저소득 및 중간 소득 국가의 임상 실습에서 이러한 고 효능과 획득 약물 내성의 부족이 계속 될지는 확실하지 않습니다. 따라서, 이제 이들 국가의 실제 환경에서 바이러스 학적 실패의 위험과 그에 따른 Insti 저항의 발달을 평가하는 것이 공중 보건의 우선 순위입니다. 우리는이 나라가 이미 DTG 요법을 시행하여 다른 저소득 및 중간 소득 국가의 모델 역할을 할 수 있기 때문에 860,000 PLWH를 가진 국가 인 브라질에서 그러한 연구를 수행 할 것을 제안합니다.

브라질에서 효능 및 DTG + 2 NRTI의 약물 저항성에 대한 예비 데이터.

2017 년 1 월부터 브라질에서 권장되는 1 차 요법은 DTG 50 mg (TL+D)과 결합 된 일반적인 Tenofovir 300 mg+Lamivudine 300 mg의 고정 용량 조합입니다. 2017 년 54,175 PLWH는 브라질에서 1 차 요법으로 TL+D를 시작했으며, 26,417 PLWH는 Raltegravir 함유 카트에서 TL+D로 전환되었으며,이 나라에서 카트를 시작하는 개인의 77%를 차지했습니다. TL+D를받는 개인의 8%는 18 개월의 치료 후 바이러스 부하> 50 c/ml를 가졌으며, 이는 임상 시험 결과에 기초하여 예상보다 높았다. 일반적으로 2017 년 12 월 현재 브라질에서의 치료에 대한 581,064 명 중 85%가 바이러스 부하 <50 c/ml를 나타 냈습니다 (출처 : MS/SVS/DESIERTAMENTO DE IST, AIDS E HEPATITE Virais, Brasil). 2018 년 11 월 현재, 170,000 PLWH는 브라질에서 DTG를받습니다.

TL+D로 1 차 치료 중에 바이러스 학적 실패를 경험 한 84 명의 개인 중 11 명은 5 명의 환자 (50-500 C/mL)에서 낮은 수준의 바이러스 혈증 (50-500 C/mL)을 나타 냈으며, 주요 내성 관련 돌연변이는 R263Q를 가진 2 명의 환자, G118R을 가진 2 명, E138A, R263R/k에서 1 명으로 검출되었다. 6 개 (7.1%) 추가 개체가 저항성 돌연변이에서 미성년자를 나타냈다 : L74I/M (2 건); G140R+G163R; v151a; v151i; T97a; E157Q; 그리고 m50i. 내성을위한 시험 관내 경로 인 돌연변이 L101I 및 T124A에서의 다형성의 유병률은 각각 53.5% 및 46.4%였으며, 브라질 인스티 나이트 환자보다 유의하게 높았다. 8 명 (9.5%)의 환자는 K70E+M184V를 포함하여 RT에서 T+L RAM을 나타냈다. TL+D와 관련이없는 돌연변이 (예를 들어, TAMS, NNRTI 및 PI)는 환자의 25.6%에 존재했으며, 우리가 테스트 한 1,568 개의 항 레트로 바이러스 순진한 환자의 대표적인 국가 샘플보다 상당히 높았다. 따라서, 바이러스 학적 부전시 IN 및 RT RAM의 검출은 1 차 TL+D에 대한 선택된 저항이 임상 시험에서보고 된 것보다 더 일반적이라는 것을 나타낸다. 브라질과 TDR에서의 TL+D 실패 사이의 명백한 연관성은 DTG 실패 동안 나타날 수있는 다형성 돌연변이에서의 역할뿐만 아니라 더 잘 평가되어야한다. 함께, 이들 결과는 바이러스 학적 실패에 대한 추가 조사 와이 환경에서 후속 획득 된 Insti 저항을 보증한다.

TL+D로 1 차 치료 중에 바이러스 학적 실패를 경험 한 84 명의 개인 중 11 명은 5 명의 환자 (50-500 C/mL)에서 낮은 수준의 바이러스 혈증 (50-500 C/mL)을 나타 냈으며, 주요 내성 관련 돌연변이는 R263Q를 가진 2 명의 환자, G118R을 가진 2 명, E138A, R263R/k에서 1 명으로 검출되었다. 6 개 (7.1%) 추가 개체가 저항성 돌연변이에서 미성년자를 나타냈다 : L74I/M (2 건); G140R+G163R; v151a; v151i; T97a; E157Q; 그리고 m50i. 내성을위한 시험 관내 경로 인 돌연변이 L101I 및 T124A에서의 다형성의 유병률은 각각 53.5% 및 46.4%였으며, 브라질 인스티 나이트 환자보다 유의하게 높았다. 8 명 (9.5%)의 환자는 K70E+M184V를 포함하여 RT에서 T+L RAM을 나타냈다. TL+D와 관련이없는 돌연변이 (예를 들어, TAMS, NNRTI 및 PI)는 환자의 25.6%에 존재했으며, 우리가 테스트 한 1,568 개의 항 레트로 바이러스 순진한 환자의 대표적인 국가 샘플보다 상당히 높았다. 따라서, 바이러스 학적 부전시 IN 및 RT RAM의 검출은 1 차 TL+D에 대한 선택된 저항이 임상 시험에서보고 된 것보다 더 일반적이라는 것을 나타낸다. 브라질과 TDR에서의 TL+D 실패 사이의 명백한 연관성은 DTG 실패 동안 나타날 수있는 다형성 돌연변이에서의 역할뿐만 아니라 더 잘 평가되어야한다. 함께, 이들 결과는 바이러스 학적 실패에 대한 추가 조사 와이 환경에서 후속 획득 된 Insti 저항을 보증한다.

접근하다

연구 설계 : 이것은 24 주간의 치료 개시 (사례) 후에 바이러스로 선택된 2 : 1 바이러스 부하 검출을 가진 2 : 1 대조군 개체를 치료 개시 후 24 주 후에 2 : 1 대조군에 대한 바이러스 학적 실패를 경험 한 개인의 기준 HIV 프로파일을 비교하는 전향 적 중첩 사례 통제 연구입니다.

브라질에서 DTG에 실패한 PLWH의 식별은 브라질의 5 개의 대형 임상 사이트에 포함될 것입니다. 하나의 수집 장소는 브라질의 가장 남쪽에있을 것이며, 여기서 균주의 85%가 브라질의 북동쪽 인 브라질의 북동쪽에있을 것입니다. 여기서 샘플의 30%가 아형의 도시인 브라질의 도시인 브라질은 Bf recombinant 형태입니다 (Bf recombinant 형태). CRF_29 및 독특한 재조합 형태), Sao Paulo 및 Rio de Janeiro. 각 현장에서 연구 간호사는 TL + D 요법을 시작하는 PLWH를 식별하고 기준선 샘플을 수집하여 비공식적으로 동의 한 후 중앙 실험실 (R Diaz, PI)으로 보냅니다. 현재, 역학, 바이러스 학적 및 면역 학적 데이터는 각 환자로부터 수집되어 중앙 데이터베이스에 저장 될 것이다. 우리는 24 주 동안 항 레트로 바이러스 요법을 시작하는 2,500 명의 환자를 모집 할 것으로 예상합니다. 모집 된 환자는 12 주 및 24 주간의 모집 후 혈장 바이러스 부하를 수행하도록 지향 될 것입니다. 우리는 24 주차까지 모집 된 개인의 8%가 항 레트로 바이러스 바이러스 학적 실패 인 연구의 주요 종점에 도달 할 것으로 예상하며, 이들 개체의 혈액 샘플도 유전자형 내성 검사를 위해 Diaz 실험실로 보내질 것이라고 기대합니다.

사례 및 제어는 다음과 같이 정의됩니다.

• 사례 : 하위 유형 C, 하위 유형 F 또는 BF 재조합 형태를 갖는 HIV 감염된 개체는 24 주 이상 TL+D를 사용하고 확인 된 혈장 바이러스 부하> 200 카피/ml를 갖는 확인 형태. 우리는 위에서 정의 된 바이러스 학적 실패를 경험 한 200 명의 개인의 샘플을 포함 할 것으로 예상합니다.
• 대조군 : 하위 유형 C, 하위 유형 F 또는 BF 재조합 형태를 갖는 HIV 감염된 개체는 24 주 이상 TL+D를 사용하고 혈장 바이러스 부하 <50 카피/ml를 갖는 확인 된 형태. 우리는 치료 개시 전에, 기준선에 존재하는 HIV 균주를 특성화하기 위해 대조군 개체에서 400 개의 샘플을 무작위로 선택할 것이다.

이 세 부위에서 CART를 함유 한 DTG를 수신하는 총 PLWH의 수를 기반으로, 바이러스 학적 실패율을 8%로 보여주는 예비 결과, 10%가 추적 관찰로 손실 될 것이라고 가정하면 바이러스 학적 실패를 경험하는 200 명의 개인을 얻기 위해 2,500 PLWH를 모집 할 것입니다. 우리의 예비 결과를 바탕으로, 이들 환자의 10%가 기준선에서 TDR을 보유 할 것이라고 보수적으로 가정하는 것이 안전하다.

임상 부위에서 PLWH 포함의 조정 :

브라질에서는 모든 HIV 감염된 개인은 항 레트로 바이러스 요법에 자유롭게 접근 할 수 있습니다. 2018 년 11 월 현재 170,000 명의 개인이 공중 보건 시스템을 통해 DTG를 받고있었습니다. 본 연구의 참가자는 다기관 연구 수행에서 경험이 많은 5 개의 큰 임상 단위로 모집 될 것입니다. 각 사이트에서 특별히 전용 연구 간호사가 고용됩니다. 학습 참가자의 후속 조치를 식별, 채용, 동의 및 보장 할 책임이 있습니다.

데이터베이스 관리 :

개인 저장소는 github (https://github.com/)에 설정됩니다. 이로 인해 원격 연구원 (의사 및 간호사)과 Diaz 's retrovirology Laboratory의 데이터 관리 및 분석을위한 중앙 조정에 액세스 할 수 있습니다. 원격 연구원들이 데이터를 입력하고 전자 사례 보고서 양식으로 사용하기 위해 사용하기 위해 Excel 형식의 짧은 형식을 준비합니다. 모든 환자의 경우 원격 연구원은 필요한 데이터를 입력하고 모든 항목이 데이터베이스에 결합되어 개인 파일을 레트로 바이어 글 랩의 컴퓨터로 가져와 오프라인으로 저장됩니다. 이 분석은 Retrovirology Lab의 James R Hunter 박사가 수행 할 것입니다.

예상 결과 및 대체 접근법 :

우리는 예상되는 사례 및 통제 수를 모집하는 데 어려움을 예상하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 다른 사이트로 확장하는 것은 큰 도전을 나타내지 않아야합니다. 이는 5 개 부지 각각의 실험실이 각 도시의 여러 1 차 진료 시설에 대해 바이러스 부하를 수행 할 책임이 있기 때문입니다. 따라서 동일한 절차가 주요 병원 근처에 위치한 1 차 진료 시설의 참가자를 모집하기 위해 확장 될 수 있습니다.