HIV medikamentresistens blant individer som svikter tenofovir/lamivudine og dolutegravir førstelinjegime i Brasil

Spesifikke mål Vi er på grensen til den globale utrullingen av andre generasjons integrase-strengoverføringsinhibitor (Insti) Dolutegravir (DTG), ettersom Verdens helseorganisasjon (WHO) nå anbefaler kombinasjonen av DTG + 2-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (NRTIS) som første- og andre-line terapi. Som et resultat vil millioner av mennesker som lever med HIV (PLWH) snart motta DTG. I kliniske studier, som hovedsakelig inkluderte personer smittet med HIV-1 subtype B, demonstrerte kombinasjonen av DTG + 2 NRTIS veldig høy effekt og ervervet medikamentresistens var fraværende (førstelinjebehandling) eller veldig sjelden (andrelinjebehandling) i tilfelle virologisk svikt. Det er ikke klart om denne høye effekten og mangelen på ervervet medikamentresistens kan ekstrapoleres til klinisk praksis i lav- og mellominntektsland, der flertallet av PLWW lever og hvor de fleste infeksjoner skyldes ikke-B-undertyper. I de sentrale studiene for innledende behandling med DTG, oppfylte kandidater som har virusmotstand mot NRTIS eksklusjonskriteriene for disse studiene. Selv om DTG -svikt i førstelinjegimer i kliniske studier avslører fraværet av integrase -resistens, kan det tenkes at mutasjoner ved andre HIV -genomiske regioner som 5 -PPT (NEF) kan bidra til DTG -mangel på effekt.

Brasil var det første mellominntektslandet som ga gratis og universell tilgang til antiretrovirale medisiner til HIV-infiserte individer. Siden 2014 anbefaler lokale retningslinjer at alle HIV -infiserte individer startes på terapi uavhengig av CD4 -telling. Siden januar 2017 startes alle pasienter på en DTG som inneholder trippelregime. Fra november 2018 mottok 170 000 individer DTG gjennom det offentlige helsevesenet. Det er en folkehelseprioritet å evaluere risikoen for virologisk svikt og den påfølgende utviklingen av insti-motstand i disse virkelige omgivelsene. Våre foreløpige data fra Brasil indikerte en høy virologisk sviktfrekvens på 8% etter 18 måneders behandling TL+d. Videre ble ervervet medikamentresistens observert i første linje virologiske feil (15 av 84 undersøkte individer). En relativt høy frekvens av overført medikamentresistens (TDR) ble også observert blant disse 84 individer (15,6%) Vår sentrale hypotese er at TDR kan være assosiert og bidra til virologisk svikt med DTG i klinisk praksis. For å teste denne sentrale hypotesen, vil vi identifisere PLWH-sviktende DTG som inneholder regimer i Brasil, et modellland for storskala DTG-implementering der forskjellige HIV-undertyper samkirkulerer. Innsikten som genereres med disse studiene vil bidra til en mer effektiv bruk av andre generasjons Insti i fremtiden.

De spesifikke målene med dette forslaget er som følger:

1. Undersøk påvirkningen av overført medikamentresistens, HIV -kledeprofil og immunologiske og virologiske trekk blant individer som svikter førstelinjestyring med Tenofovir/3TC + Dolutegravir etter 24 ukers behandling i Brasil.
2. Bestem den genotypiske resistensprofilen blant individer som svikter førstelinjegime med Tenofovir/3TC + DTG etter 24 ukers behandling i Brasil.
3. Bestem hvilke endringer i 3'-PPT som er observert i virus fra pasienter som opplever TL+D-svikt og vurder om denne nye motstandsveien bidrar til ervervet medikamentresistens i klinisk praksis.

Resultatene fra den foreslåtte studien kan brukes til å optimalisere pleie av PLWH ved å forbedre retningslinjene for behandling og tolkningsalgoritmer for medikamentresistens.

Forskningsplan betydning Verdens helseorganisasjon (WHO) nylig endret retningslinjene for HIV-behandling og anbefaler nå den andre generasjons Integrase Strand-Transfer Inhibitor (Insti) Dolutegravir (DTG) + 2 nukleosid revers transkriptase-hemmere (NRTIS) som første- og andres terapi for personer som lever med HIV (PLWH). Som et resultat vil millioner av mennesker som lever med HIV (PLWH) snart motta DTG i lav- og mellominntektsland der flertallet av PLWH bor. Hensyn til WHO for overgangen fra efavirenz-baserte regimer til DTG-baserte regimer er den høye effekten av DTG-baserte regimer, de relativt lave kostnadene ved å produsere generiske DTG-formuleringer, og den lave risikoen for baseline DTG-resistens og anskaffet DTG-motstand. I kliniske studier demonstrerte DTG + 2 nukleosid reverse transkriptasehemmere (NRTIS) høy effekt hos behandling naive pasienter med viral undertrykkelse (<50 C/ml) ved uke 48 i 90% (Flamingo), 80 år (våren), bare i vinduet (ARIA) av de deltakerne av Windows med bare vinduet. Av stor betydning viste disse forsøkene at i tilfelle virologisk svikt, kunne ingen kjente resistensassosierte mutasjoner (RAMS) påvises i integrasen og omvendt transkriptase -genet. Tilsvarende viste DTG + 2 NRTIS høy effekt i behandlingen opplevde insti -naiv PLWH og ervervet medikamentresistens var sjelden5. Imidlertid blir deltakere i kliniske studier valgt og overvåket nøye, inkludert ekstra legebesøk, hyppigere virale belastningsmålinger og genotypiske resistensanalyser, og byttes raskere til annen kombinasjon antiretroviral terapi (CART) i tilfelle virologisk svikt. Det er ikke klart om denne høye effekten og mangelen på ervervet medikamentresistens vil fortsette i klinisk praksis i lav- og mellominntektsland. Derfor er det nå en folkehelseprioritet å evaluere risikoen for virologisk svikt og påfølgende utvikling av insti -motstand i virkelige omgivelser i disse landene. Vi foreslår å utføre slike studier i Brasil, et land med 860 000 PLWH, ettersom dette landet allerede implementerte DTG-regimer og dermed kan tjene som en modell for andre land med lav og mellominntekt.

Foreløpige data om effekt og tilegnet medikamentresistens av DTG + 2 NRTIS i Brasil.

Fra januar 2017 er det anbefalte førstelinjegimet i Brasil den faste dosekombinasjonen av generisk tenofovir 300 mg pluss lamivudin 300 mg kombinert med DTG 50 mg (TL+D). I 2017 startet 54.175 PLWH TL+D som førstelinjestyring i Brasil, og 26.417 PLWH ble byttet fra Raltegravirholdige vogn til TL+D, og bestående av 77% av individer som initierer vogn i dette landet. 8% av individer som fikk TL+D hadde en viral belastning> 50 C/ml etter 18 måneders behandling som er høyere enn forventet basert på kliniske forsøksresultater. Generelt sett, fra de 581 064 individer om behandling i Brasil fra desember 2017, presenterte 85% virale belastninger <50 C/ml (kilde: MS/SVS/Departamento de ist, AIDS E Hepatites Virais, Brasil). Fra november 2018 mottar 170 000 PLWH DTG i Brasil.

Blant 84 individer som opplevde virologisk svikt under førstelinjebehandling med TL+D, presenterte 11 viremi med lavt nivå (50-500 C/ml), hos fem pasienter (5,9%) ble hovedresistens assosierte mutasjoner påvist ved i: 2 pasienter med R263Q, en med G118R, en med E138a og en med R263/K7R-K7v i R26V i R262. Seks (7,1%) tilleggsindivider presenterte mindre i resistensmutasjoner: L74I/M (2 tilfeller); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; og M50i. Forekomsten av det polymorfe i mutasjoner L101I og T124A, som er in vitro -banen for resistens, var henholdsvis 53,5% og 46,4%, betydelig høyere enn hos brasilianske Insti -naive pasienter. Åtte (9,5%) pasienter presenterte T+L RAM i RT, inkludert 3 med K70E+M184V. Mutasjoner som ikke var relatert til TL+D (f.eks. TAMS, NNRTI og PI) var til stede hos 25,6% av pasientene, betydelig høyere enn i en representativ nasjonal prøve på 1.568 antiretrovirale naive pasienter vi har testet. Derfor indikerer deteksjonen av IN og RT RAMS ved virologisk svikt at valgt motstand mot førstelinje TL+D er mer vanlig enn det som er rapportert i kliniske studier. Den tilsynelatende sammenhengen mellom TL+D -svikt i Brasil og TDR bør evalueres bedre, så vel som rollen som i polymorfe mutasjoner som kan dukke opp under DTG -svikt. Til sammen garanterer disse resultatene ytterligere undersøkelser av virologisk svikt og påfølgende ervervet insti -motstand i denne innstillingen.

Blant 84 individer som opplevde virologisk svikt under førstelinjebehandling med TL+D, presenterte 11 viremi med lavt nivå (50-500 C/ml), hos fem pasienter (5,9%) ble hovedresistens assosierte mutasjoner påvist ved i: 2 pasienter med R263Q, en med G118R, en med E138a og en med R263/K7R-K7v i R26V i R262. Seks (7,1%) tilleggsindivider presenterte mindre i resistensmutasjoner: L74I/M (2 tilfeller); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; og M50i. Forekomsten av det polymorfe i mutasjoner L101I og T124A, som er in vitro -banen for resistens, var henholdsvis 53,5% og 46,4%, betydelig høyere enn hos brasilianske Insti -naive pasienter. Åtte (9,5%) pasienter presenterte T+L RAM i RT, inkludert 3 med K70E+M184V. Mutasjoner som ikke var relatert til TL+D (f.eks. TAMS, NNRTI og PI) var til stede hos 25,6% av pasientene, betydelig høyere enn i en representativ nasjonal prøve på 1.568 antiretrovirale naive pasienter vi har testet. Derfor indikerer deteksjonen av IN og RT RAMS ved virologisk svikt at valgt motstand mot førstelinje TL+D er mer vanlig enn det som er rapportert i kliniske studier. Den tilsynelatende sammenhengen mellom TL+D -svikt i Brasil og TDR bør evalueres bedre, så vel som rollen som i polymorfe mutasjoner som kan dukke opp under DTG -svikt. Til sammen garanterer disse resultatene ytterligere undersøkelser av virologisk svikt og påfølgende ervervet insti -motstand i denne innstillingen.

NÆRME

Studiedesign: Dette er en prospektiv nestet casekontrollstudie som sammenligner baseline HIV -profilen til individer som opplever virologisk svikt i TL+D -regime etter 24 ukers behandlingsinitiering (tilfeller) til tilfeldig valgt 2: 1 kontrollindivider med viral belastningsbelengde deteksjonsgrenser 24 uker etter behandlingsinitiering.

Identifisering av PLWH som mislykkes DTG i Brasil PLWH, vil bli inkludert på 5 store kliniske steder i Brasil: Ett samlingssted vil være sør i Brasil hvor 85% av stammer er undertype C, nordøst for Brasil, hvor CRF_-Prøver er subtypen F, By Santos, Sør-Brazil_ hvor 50% av 50% av Santos er Sørøst (CRF_ CRFEVE hvor 50% er subtypen F, er det nordøst for Brasil, hvor 50% er subtypen F, Nordøst-brasilen, sørøst for Brazil, hvor 50% er subtypes subtype C, er det nordøst i Brasil, hvor 85% av Strain er Southeast of Brasil. CRF_29, og unike rekombinante former), Sao Paulo og Rio de Janeiro. På hvert sted vil en forskningssykepleier identifisere PLWH som vil sette i gang et TL + D -regime, og baseline -prøver blir samlet inn og sendt til Central Laboratory (R Diaz, PI) etter et uformelt samtykke. På dette tidspunktet vil epidemiologiske, virologiske og immunologiske data bli samlet inn fra hver pasient, og lagres i en sentral database. Vi forventer å rekruttere 2500 pasienter som initierer antiretroviral terapi i en 24-ukers periode. De rekrutterte pasientene vil bli orientert for å utføre en viral belastning i plasma etter 12 og 24 ukers rekruttering. Vi forventer at innen uke 24 vil 8% av rekrutterte individer nå det primære sluttpunktet i studien, som er den antiretrovirale virologiske svikt, og blodprøver fra disse individene vil også bli sendt til Diaz -laboratoriet for genotypisk motstandstesting.

Saker og kontroller vil bli definert som:

• Tilfeller: HIV -infiserte individer med undertype C, subtype F eller BF rekombinante former som bruker TL+D i minst 24 uker og har en bekreftet plasma -viral belastning> 200 kopier/ml. Vi forventer å inkludere prøver fra 200 individer som opplever virologisk svikt som definert ovenfor.
• Kontroller: HIV -infiserte individer med undertype C, subtype F eller BF rekombinante former som bruker TL+D i minst 24 uker og har en bekreftet plasma -viral belastning <50 kopier/ml. Vi vil tilfeldig velge 400 prøver fra kontrollindivider for å karakterisere ved genomisk sekvensering av HIV -stammene som er til stede ved baseline, før behandlingsinitiering.

Basert på det totale antallet PLWH som mottar DTG som inneholder CART på disse tre stedene, våre foreløpige resultater som viser en virologisk sviktfrekvens på 8%, og antar at 10% vil gå tapt til oppfølging, vil vi rekruttere 2500 PLWH for å få 200 individer som opplever virologisk svikt. Basert på våre foreløpige resultater er det trygt å anta konservativt at 10% av disse pasientene vil ha TDR ved baseline.

Koordinering av inkludering av PLWH på de kliniske stedene:

I Brasil har alle HIV -infiserte individer rett til fri tilgang til antiretroviral terapi. Fra november 2018 mottok 170 000 individer DTG gjennom det offentlige helsevesenet. Deltakere for denne studien vil bli rekruttert i 5 store kliniske enheter, alle høyt erfarne i gjennomføringen av multisenterstudier. På hvert nettsted vil en spesielt dedikert forskningssykepleier bli ansatt. Han/hun vil være ansvarlig for å identifisere, rekruttere, samtykke og sikre oppfølging av deltakerne i studien.

Databaseadministrasjon:

Et privat depot vil bli satt opp på Github (https://github.com/) Det vil gi tilgang til eksterne forskere (leger og sykepleiere) og til sentral koordinering for datahåndtering og analyse ved Diazs retrovirologilaboratorium. Vi vil utarbeide et kort skjema i Excel -format for de eksterne forskerne å bruke for å legge inn dataene og tjene som et skjema for elektronisk saksrapport. For hver pasient vil eksterne forskere angi de nødvendige dataene, og alle oppføringene vil bli kombinert i en database og bringe individuelle filer ned på datamaskinene våre på retrovirologilaboratoriet som skal lagres offline. Analysene vil bli utført av Dr. James R Hunter fra Retrovirology Lab.

Forventede resultater og alternative tilnærminger:

Vi forventer ikke vanskeligheter med å rekruttere det forventede antall saker og kontroller. Ikke desto mindre bør utvidelse til andre nettsteder ikke representere noen stor utfordring. Dette er fordi laboratoriene på hvert av de fem stedene er ansvarlige for å utføre virale belastninger for flere primæromsorgsanlegg i sine respektive byer. Dermed kan de samme prosedyrene utvides til å rekruttere deltakere fra primæromsorgsanlegg som ligger i nærheten av hovedsykehusene.