Résistance aux médicaments contre le VIH chez les individus échouant le ténofovir / lamivudine et le régime de première ligne du dolutegravir au Brésil

Objectifs spécifiques Nous sommes sur le point de déploier le déploiement mondial du Dolutegravir (DTG), car l'Organisation mondiale de la santé (OMS), car l'Organisation mondiale de la santé (OMS), est désormais désormais désormais désormais de la combinaison de DTG + 2 inhibiteurs de la transcriptase inverse de la santé (OMS). En conséquence, des millions de personnes vivant avec le VIH (PLWH) recevront bientôt DTG. Dans les essais cliniques, qui comprenaient principalement des personnes infectées par le sous-type B VIH-1, la combinaison du DTG + 2 NRTI a démontré une efficacité très élevée et une résistance aux médicaments acquise était absente (traitement de première ligne) ou très rare (traitement de deuxième ligne) en cas d'insuffisance virologique. Il n'est pas clair si cette efficacité élevée et le manque de résistance aux médicaments acquises peuvent être extrapolées à la pratique clinique dans les pays à revenu faible et moyen, où vivent la majorité des PLWH et où la plupart des infections sont dues à des sous-types non B. De plus, dans les études pivots pour le traitement initial avec DTG, les candidats hébergeant un virus résistant aux NRTI ont répondu aux critères d'exclusion de ces études. Bien que l'échec du DTG dans les régimes de première ligne dans les essais cliniques révèle l'absence de résistance à l'intégrase, il est concevable que les mutations dans d'autres régions génomiques du VIH telles que 5´PPT (NEF) puissent contribuer au manque d'efficacité DTG.

Le Brésil a été le premier pays à revenu intermédiaire à fournir un accès libre et universel à des médicaments antirétroviraux aux personnes infectées par le VIH. Depuis 2014, les lignes directrices locales recommandent que toutes les personnes infectées par le VIH se produisent en thérapie, quel que soit le nombre de CD4. Depuis janvier 2017, tous les patients sont lancés sur un DTG contenant un triple schéma. En novembre 2018, 170 000 personnes recevaient du DTG via le système de santé publique. C'est une priorité de santé publique d'évaluer le risque d'échec virologique et le développement ultérieur de la résistance à l'insti dans ces contextes réels. Nos données préliminaires du Brésil ont indiqué un taux d'échec virologique élevé de 8% après 18 mois de traitement TL + D. De plus, une résistance aux médicaments acquise a été observée dans les échecs virologiques de première ligne (15 des 84 individus étudiés). Un taux relativement élevé de résistance aux médicaments transmis (TDR) a également été observé chez ces 84 individus (15,6%) Notre hypothèse centrale est que le TDR peut être associé et contribuer à l'échec virologique avec le DTG dans la pratique clinique. Pour tester cette hypothèse centrale, nous identifierons les régimes contenant du DTG PLWH au Brésil, un pays modèle pour la mise en œuvre du DTG à grande échelle où divers sous-types de VIH co-circulent. Les informations générées avec ces études contribueront à une utilisation plus efficace de l'insti de deuxième génération à l'avenir.

Les objectifs spécifiques de cette proposition sont les suivants:

1. Étudiez l'influence de la résistance aux médicaments transmis, du profil du clade du VIH et des caractéristiques immunologiques et virologiques chez les individus échouant un régime de première ligne avec du ténofovir / 3tc + dolutegravir après 24 semaines de traitement au Brésil.
2. Déterminer le profil de résistance génotypique parmi les individus échouant un régime de première ligne avec du ténofovir / 3TC + DTG après 24 semaines de traitement au Brésil.
3. Déterminer quels changements dans le 3'-PPT sont observés dans les virus des patients subissant une défaillance de TL + D et évaluer si cette nouvelle voie de résistance contribue à la résistance aux médicaments acquise dans la pratique clinique.

Les résultats de l'étude proposée peuvent être utilisés pour optimiser les soins du PLWH en améliorant les directives de traitement et les algorithmes d'interprétation de la résistance aux médicaments.

Plan de recherche Importance L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a récemment modifié les directives de traitement du VIH et recommande désormais le dolutegravir (DTG) + 2 inhibiteurs de transcriptase inverse de la transcriptase inverse (INSTI) (DTG) + 2 inhibiteurs de transcriptase inverse (NRTI). En conséquence, des millions de personnes vivant avec le VIH (PLWH) recevront bientôt DTG dans les pays à revenu faible et moyen où vivent la majorité des PLWH. Les considérations de l'OMS pour la transition des schémas thérapeutiques à base d'Efavirenz aux régimes basés sur DTG sont la forte efficacité des régimes basés sur DTG, les coûts relativement faibles de production de formulations DTG génériques et le faible risque de résistance DTG de base et de résistance à DTG acquise. Dans les essais cliniques, les inhibiteurs de transcriptase inverse de DTG + 2 nucléosidiques (NRTI) ont démontré une efficacité élevée dans les patients naïfs de traitement avec une suppression virale (<50 c / ml) à la semaine 48 dans 90% (flamanto), 88% (printemps-2), 88% (unique) et 82% (aria) avec les participants avec seulement 1 2% de données non dans la fenêtre. De plus en importance, ces essais ont montré qu'en cas d'échec virologique, aucune mutation associée à la résistance connue (RAM) ne pouvait être détectée dans le gène de la transcriptase d'intégrase et de revers. De même, les NRTI DTG + 2 ont montré une efficacité élevée dans le traitement, un PLWH naïf et une résistance au médicament acquise étaient rares5. Cependant, les participants à l'essai clinique sont sélectionnés et surveillés étroitement, y compris les visites supplémentaires du médecin, les mesures de charge virale plus fréquentes et les analyses de résistance génotypique, et sont commutées plus rapidement vers une autre thérapie antirétrovirale combinée (CART) en cas d'insuffisance virologique. Il n'est pas clair si cette efficacité élevée et le manque de résistance aux médicaments acquises se poursuivront dans la pratique clinique dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Par conséquent, il est désormais une priorité de santé publique d'évaluer le risque d'échec virologique et le développement ultérieur de la résistance aux insti dans les milieux de la vie réelle dans ces pays. Nous proposons d'effectuer de telles études au Brésil, un pays avec 860 000 PLWH, car ce pays a déjà mis en œuvre des schémas DTG et peut donc servir de modèle à d'autres pays à revenu faible et intermédiaire.

Données préliminaires sur l'efficacité et la résistance aux médicaments acquise du DTG + 2 NRTI au Brésil.

À partir de janvier 2017, le régime de première ligne recommandé au Brésil est la combinaison de dose fixe de ténofovir générique 300 mg plus la lamivudine 300 mg combinée avec du DTG 50 mg (TL + D). En 2017, 54 175 PLWH ont commencé TL + D comme régime de première ligne au Brésil, et 26 417 PLWH ont été passés d'un chariot contenant du raltégravir à TL + D, comprenant 77% des individus initiant un chariot dans ce pays. 8% des personnes recevant du TL + D avaient une charge virale> 50 c / ml après 18 mois de traitement, ce qui est plus élevé que prévu sur la base des résultats des essais cliniques. En général, à partir des 581 064 individus sous traitement au Brésil à partir de décembre 2017, 85% ont présenté des charges virales <50 c / ml (source: MS / SVS / Departmento De IST, aide E Hépatites Virais, Brasil). En novembre 2018, 170 000 plwh reçoivent du DTG au Brésil.

Parmi 84 personnes qui ont subi une insuffisance virologique pendant le traitement de première intention avec TL + D, 11 ont présenté une virémie à faible niveau (50-500 c / ml), chez cinq patients (5,9%) de mutations associées à la résistance majeure ont été détectées chez: 2 patients avec R263Q, un avec G118R, un avec E138A et un avec R263R / K dans plus K70E + M184V dans RT. Six (7,1%) des individus supplémentaires ont présenté des mutations de résistance: L74i / m (2 cas); G140R + G163R; V151a; V151i; T97A; E157Q; et m50i. La prévalence du polymorphe dans les mutations L101i et T124A, qui sont une voie in vitro pour la résistance, étaient de 53,5% et 46,4%, respectivement, significativement plus élevées que chez les patients naïfs brésiliens naïfs. Huit (9,5%) patients ont présenté T + L RAM dans le RT, dont 3 avec K70E + M184V. Des mutations non liées à TL + D (par exemple, TAMS, NNRTI et PI) étaient présentes chez 25,6% des patients, significativement plus élevées que dans un échantillon national représentatif de 1 568 patients naïfs antirétroviraux que nous avons testés. Par conséquent, la détection de RAT RT et RT lors de l'insuffisance virologique indique qu'une résistance sélectionnée au TL + D de première ligne est plus courante que ce qui a été rapporté dans les essais cliniques. L'association apparente entre l'échec de TL + D au Brésil et au TDR devrait être mieux évaluée, ainsi que le rôle des mutations polymorphes qui peuvent émerger pendant l'échec du DTG. Ensemble, ces résultats justifient des enquêtes plus approfondies sur l'échec virologique et la résistance à l'insti acquise ultérieure dans ce contexte.

Parmi 84 personnes qui ont subi une insuffisance virologique pendant le traitement de première intention avec TL + D, 11 ont présenté une virémie à faible niveau (50-500 c / ml), chez cinq patients (5,9%) de mutations associées à la résistance majeure ont été détectées chez: 2 patients avec R263Q, un avec G118R, un avec E138A et un avec R263R / K dans plus K70E + M184V dans RT. Six (7,1%) des individus supplémentaires ont présenté des mutations de résistance: L74i / m (2 cas); G140R + G163R; V151a; V151i; T97A; E157Q; et m50i. La prévalence du polymorphe dans les mutations L101i et T124A, qui sont une voie in vitro pour la résistance, étaient de 53,5% et 46,4%, respectivement, significativement plus élevées que chez les patients naïfs brésiliens naïfs. Huit (9,5%) patients ont présenté T + L RAM dans le RT, dont 3 avec K70E + M184V. Des mutations non liées à TL + D (par exemple, TAMS, NNRTI et PI) étaient présentes chez 25,6% des patients, significativement plus élevées que dans un échantillon national représentatif de 1 568 patients naïfs antirétroviraux que nous avons testés. Par conséquent, la détection de RAT RT et RT lors de l'insuffisance virologique indique qu'une résistance sélectionnée au TL + D de première ligne est plus courante que ce qui a été rapporté dans les essais cliniques. L'association apparente entre l'échec de TL + D au Brésil et au TDR devrait être mieux évaluée, ainsi que le rôle des mutations polymorphes qui peuvent émerger pendant l'échec du DTG. Ensemble, ces résultats justifient des enquêtes plus approfondies sur l'échec virologique et la résistance à l'insti acquise ultérieure dans ce contexte.

APPROCHE

Conception de l'étude: Il s'agit d'une étude de contrôle de cas imbriquée prospective comparant le profil de base du VIH des individus subissant une insuffisance virologique au régime TL + D après 24 semaines d'initiation du traitement (cas) à des individus témoins sélectionnés au hasard 2: 1 avec des limites de détection de charge virale se sont délevées 24 semaines après l'initiation du traitement.

Identification of PLWH who fail DTG in Brazil PLWH will be included at 5 large clinical sites in Brazil: one collection site will be in the far South of Brazil where 85% of strains are subtype C, the northeast of Brazil where 30% of samples are subtype F, the city of Santos, South-east of Brazil where 50% of strains are BF recombinant forms (CRF_28, CRF_29, et formes recombinantes uniques), Sao Paulo et Rio de Janeiro. Sur chaque site, une infirmière de recherche identifiera PLWH qui initiera un régime TL + D, et des échantillons de base seront prélevés et enverront au laboratoire central (R Diaz, PI) après un consentement informel. À l'heure actuelle, des données épidémiologiques, virologiques et immunologiques seront collectées auprès de chaque patient et stockées dans une base de données centrale. Nous nous attendons à recruter 2 500 patients initiant un traitement antirétroviral au cours d'une période de 24 semaines. Les patients recrutés seront orientés pour effectuer une charge virale plasmatique après 12 et 24 semaines de recrutement. Nous nous attendons à ce qu'à la semaine 24, 8% des individus recrutés atteignent le principal point final de l'étude qui est l'insuffisance virologique antirétrovirale, et les échantillons de sang de ces individus seront également envoyés au laboratoire Diaz pour des tests de résistance génotypique.

Les cas et les contrôles seront définis comme:

• Cas: les individus infectés par le VIH par des formes recombinantes sous-type C, sous-type F ou BF qui utilisent TL + D pendant au moins 24 semaines et ont une charge virale plasmatique confirmée> 200 copies / ml. Nous nous attendons à inclure des échantillons de 200 personnes souffrant d'échec virologique tel que défini ci-dessus.
• Contrôles: les individus infectés par le VIH par des formes recombinantes sous-type C, sous-type F ou BF qui utilisent TL + D pendant au moins 24 semaines et ont une charge virale plasmatique confirmée <50 copies / ml. Nous sélectionnerons au hasard 400 échantillons de personnes témoins afin de caractériser par séquençage génomique les souches VIH présentes au départ, avant le début du traitement.

Sur la base du nombre total de PLWH recevant du DTG contenant du CART sur ces trois sites, nos résultats préliminaires montrant un taux d'échec virologique de 8%, et en supposant que 10% seront perdus pour le suivi, nous recruterons 2 500 PLWH afin d'obtenir 200 personnes souffrant de défaillance virologique. Sur la base de nos résultats préliminaires, il est sûr de supposer prudemment que 10% de ces patients hébergeront le TDR au départ.

Coordination de l'inclusion de PLWH sur les sites cliniques:

Au Brésil, toutes les personnes infectées par le VIH ont droit à un accès gratuit à la thérapie antirétrovirale. En novembre 2018, 170 000 personnes recevaient du DTG via le système de santé publique. Les participants de la présente étude seront recrutés dans 5 grandes unités cliniques, toutes très expérimentées dans la conduite des études multicentriques. Dans chaque site, une infirmière de recherche spécialement dédiée sera embauchée. Il / elle sera responsable de l'identification, du recrutement, du consentation et de la garantie du suivi des participants à l'étude.

Gestion de la base de données:

Un référentiel privé sera configuré sur GitHub (https://github.com/) Cela donnera accès à des chercheurs à distance (médecins et infirmières) et à la coordination centrale pour la gestion et l'analyse des données au laboratoire de rétrovirologie de Diaz. Nous préparerons un format court au format Excel pour que les chercheurs à distance puissent utiliser pour entrer les données et servir de formulaire de rapport de cas électronique. Pour chaque patient, les chercheurs à distance saisiront les données nécessaires, et toutes les entrées seront combinées dans une base de données et feront stocker les fichiers individuels sur nos ordinateurs du laboratoire de rétrovirologie pour être stocké hors ligne. Les analyses seront effectuées par le Dr James R Hunter du laboratoire de rétrovirologie.

Résultats prévus et approches alternatives:

Nous ne prévoyons pas de difficultés à recruter le nombre attendu de cas et de contrôles. Néanmoins, l'expansion à d'autres sites ne devrait représenter aucun défi majeur. En effet, les laboratoires de chacun des cinq sites sont chargés d'effectuer des charges virales pour plusieurs établissements de soins primaires dans leurs villes respectives. Ainsi, les mêmes procédures pourraient être élargies pour recruter des participants dans des établissements de soins primaires situés à proximité des principaux hôpitaux.