HIV -Arzneimittelresistenz bei Personen, die Tenofovir/Lamivudin und Dolutegravir in Brasilien versagen, in Brasilien versagen

Spezifische Ziele sind kurz vor dem globalen Rollout des Integrase-Strang-Transfer-Inhibitors der zweiten Generation (INTI) DoluteGravir (DTG), da die Weltgesundheitsorganisation (WHO) nun die Kombination von DTG + 2-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIS) als Therapie der ersten und zweiten und zweiten Zeit empfiehlt. Infolgedessen werden Millionen von Menschen, die mit HIV (PLWH) leben, bald DTG erhalten. In klinischen Studien, in denen hauptsächlich Personen mit HIV-1-Subtyp B infiziert waren, zeigte die Kombination von DTG + 2-NRTIS eine sehr hohe Wirksamkeit und die erworbene Arzneimittelresistenz (Erstlinienbehandlung) oder eine sehr seltene (zweite Behandlung) bei virologischem Versagen. Es ist nicht klar, ob diese hohe Wirksamkeit und das Fehlen einer erworbenen Arzneimittelresistenz in die klinische Praxis in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, in denen die Mehrheit der PLWH lebt und in denen die meisten Infektionen auf Nicht-B-Subtypen zurückzuführen sind, extrapoliert werden können. Darüber hinaus erfüllten Kandidaten, die gegen NRTIs resistente virusresistent gegen NRTIs beherbergen, die Ausschlusskriterien dieser Studien. Obwohl das DTG -Versagen in den ersten Linienregimen in klinischen Studien das Fehlen einer Integrase -Resistenz ergeben, ist es denkbar, dass Mutationen in anderen HIV -genomischen Regionen wie 5´PPT (NEF) zu DTG -Mangel an Wirksamkeit beitragen können.

Brasilien war das erste Land mit mittlerem Einkommen, das HIV-infizierten Personen kostenlosen und universellen Zugang zu antiretroviralen Medikamenten gewährte. Seit 2014 empfehlen lokale Richtlinien, dass alle HIV -infizierten Personen unabhängig von der CD4 -Anzahl auf die Therapie gestartet werden. Seit Januar 2017 werden alle Patienten mit einem DTG mit dreifachem Regime gestartet. Bis November 2018 erhielten 170.000 Personen DTG über das öffentliche Gesundheitssystem. Es ist eine Priorität der öffentlichen Gesundheit, das Risiko eines virologischen Versagens und die anschließende Entwicklung des Insti-Resistenz in diesen realen Umgebungen zu bewerten. Unsere vorläufigen Daten aus Brasilien zeigten nach 18 Monaten Behandlung TL+D eine hohe virologische Versagensrate von 8%. Darüber hinaus wurde die erworbene Arzneimittelresistenz bei virologischen Erstversagen beobachtet (15 von 84 untersuchten Personen). Bei diesen 84 Personen (15,6%) wurde auch eine relativ hohe Rate der übertragenen Arzneimittelresistenz (TDR) beobachtet Unsere zentrale Hypothese ist, dass TDR in Verbindung mit DTG in der klinischen Praxis in Verbindung gebracht werden kann und zum virologischen Versagen beiträgt. Um diese zentrale Hypothese zu testen, werden wir PLWH-fehlende DTG-enthaltene Therapien in Brasilien identifizieren, einem Modellland für eine DTG-Implementierung in großem Maßstab, bei der verschiedene HIV-Subtypen mitzirkulieren. Die mit diesen Studien erzeugten Erkenntnisse werden in Zukunft zu einer effektiveren Verwendung von Insti der zweiten Generation beitragen.

Die spezifischen Ziele dieses Vorschlags sind wie folgt:

1. Untersuchen Sie den Einfluss der übertragenen Arzneimittelresistenz, des HIV -Kladenprofils und der immunologischen und virologischen Merkmale bei Personen, die nach 24 -wöchiger Behandlung in Brasilien mit Tenofovir/3TC + Dolutegravir das erste Line -Regime versagen.
2. Bestimmen Sie das genotypische Resistenzprofil bei Personen, die nach 24 -wöchiger Behandlung in Brasilien mit Tenofovir/3TC + DTG das erste Zeilenregime versagen.
3. Bestimmen Sie, welche Veränderungen im 3'-PPT bei Viren von Patienten mit Tl+D-Versagen beobachtet werden, und bewerten Sie, ob dieser neuartige Resistenzweg zur erworbenen Arzneimittelresistenz in der klinischen Praxis beiträgt.

Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Studie können verwendet werden, um die Pflege von PLWH durch Verbesserung der Behandlungsrichtlinien und der Interpretationsalgorithmen für Arzneimittelresistenz zu optimieren.

Signifikanz des Forschungsplans Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat kürzlich die HIV-Behandlungsrichtlinien verändert und nun den Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor der zweiten Generation (INTI) DoluteGravir (DTG) + 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIS) als erste und zweite Therapie für Menschen mit HIV (PLWH) (PLWH) empfohlen. Infolgedessen werden Millionen von Menschen, die mit HIV (PLWH) leben, bald DTG in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen erhalten, in denen die Mehrheit der PLWH lebt. Überlegungen der WHO für den Übergang von Regimen auf Basis von Efavirenz zu DTG-basierten Regimen sind die hohe Wirksamkeit von DTG-basierten Regime, die relativ niedrigen Kosten für die Erzeugung generischer DTG-Formulierungen und das geringe Risiko für den Basis-DTG-Widerstand und den erworbenen DTG-Widerstand. In klinischen Studien zeigten DTG + 2-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) in Woche 48 in 90% (Flamingo), 88% (Spring-2), 88% (einzeln) eine hohe Wirksamkeit bei naiven Patienten mit viraler Unterdrückung (<50 c/ml). Von wesentlicher Bedeutung zeigten diese Studien, dass im Falle eines virologischen Versagens keine bekannte Resistenz -assoziierte Mutationen (RAMs) im Integrase- und Reverse -Transkriptase -Gen nachgewiesen werden konnten. In ähnlicher Weise zeigte DTG + 2 -NRTIS eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung, und es war selten, dass die Wirkungsresistenz für die Arzneimittelresistenz zustande war5. Die Teilnehmer der klinischen Studien werden jedoch ausgewählt und genau überwacht, einschließlich zusätzlicher Arztbesuche, häufigeren Viruslastmessungen und genotypischen Resistenzanalysen und werden bei virologischem Versagen schneller auf andere kombinierte antiretrovirale Therapie (CART) umgestellt. Es ist nicht klar, ob diese hohe Wirksamkeit und das Fehlen einer erworbenen Arzneimittelresistenz in der klinischen Praxis in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen weitermachen werden. Daher ist es nun eine Priorität der öffentlichen Gesundheit, das Risiko eines virologischen Versagens und der anschließenden Entwicklung des Insti -Widerstands in den realen Umgebungen in diesen Ländern zu bewerten. Wir schlagen vor, solche Studien in Brasilien durchzuführen, einem Land mit 860.000 PLWH, da dieses Land bereits DTG-Regime umsetzte und daher als Modell für andere Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen dienen kann.

Vorläufige Daten zur Wirksamkeit und der erworbenen Arzneimittelresistenz von DTG + 2 NRTIs in Brasilien.

Ab Januar 2017 ist das empfohlene Erstline-Regime in Brasilien die feste Dosiskombination von generischen Tenofovir 300 mg plus Lamivudin 300 mg in Kombination mit DTG 50 mg (TL+D). Im Jahr 2017 starteten 54.175 PLWH TL+D als Erstline-Regime in Brasilien, und 26.417 PLWH wurden von Raltegravir-haltigem Wagen auf TL+D umgestellt, was 77% der Personen ausmachte, die in diesem Land einen Wagen initiieren. 8% der Personen, die Tl+D erhielten, hatten nach 18 Monaten Behandlung eine Virusbelastung> 50 c/ml, was aufgrund klinischer Studienergebnisse höher ist als erwartet. Im Allgemeinen wurden von den 581.064 Personen zur Behandlung in Brasilien ab Dezember 2017 85% virale Belastungen <50 c/ml (Quelle: MS/SVS/Abteilung, AIDS E Hepatites virais, Brasil). Seit November 2018 erhalten 170.000 PLWH DTG in Brasilien.

Unter 84 Personen, die während der Erstlinienbehandlung mit TL+D virologisches Versagen hatten, zeigten 11 bei fünf Patienten (5,9%) mit einer Hauptresistenz-assoziierten Mutationen mit niedrigem Spiegel (50-500 c/ml) bei 2 Patienten mit R263Q, einem mit G118R, einem mit E138A und einem mit R263R/K in plus. Sechs (7,1%) zusätzliche Personen präsentierten kleinere Resistenzmutationen: l74i/m (2 Fälle); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; und M50i. Die Prävalenz des polymorphen in Mutationen L101I und T124A, die in vitro -Weg zur Resistenz sind, betrug 53,5% bzw. 46,4%, signifikant höher als bei brasilianischen Insti -naiven Patienten. Acht (9,5%) Patienten präsentierten T+L RAM in der RT, einschließlich 3 mit K70E+M184V. Mutationen, die nicht mit TL+D (z. B. TAMs, NNRTI und PI) verwandt waren, waren bei 25,6% der Patienten vorhanden, signifikant höher als in einer repräsentativen nationalen Stichprobe von 1.568 antiretroviralen naiven Patienten, die wir getestet haben. Daher zeigt der Nachweis von In- und RT-Rams nach virologischem Versagen, dass die ausgewählte Resistenz gegen TL+D ausgewählt wurde, als in klinischen Studien berichtet wurde. Der offensichtliche Zusammenhang zwischen TL+D -Versagen in Brasilien und TDR sollte besser bewertet werden, sowie die Rolle von in polymorphen Mutationen, die während des DTG -Versagens entstehen können. Zusammen gewähren diese Ergebnisse weitere Untersuchungen zu virologischem Versagen und anschließenden erworbenen Insti -Resistenz in dieser Umgebung.

Unter 84 Personen, die während der Erstlinienbehandlung mit TL+D virologisches Versagen hatten, zeigten 11 bei fünf Patienten (5,9%) mit einer Hauptresistenz-assoziierten Mutationen mit niedrigem Spiegel (50-500 c/ml) bei 2 Patienten mit R263Q, einem mit G118R, einem mit E138A und einem mit R263R/K in plus. Sechs (7,1%) zusätzliche Personen präsentierten kleinere Resistenzmutationen: l74i/m (2 Fälle); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; und M50i. Die Prävalenz des polymorphen in Mutationen L101I und T124A, die in vitro -Weg zur Resistenz sind, betrug 53,5% bzw. 46,4%, signifikant höher als bei brasilianischen Insti -naiven Patienten. Acht (9,5%) Patienten präsentierten T+L RAM in der RT, einschließlich 3 mit K70E+M184V. Mutationen, die nicht mit TL+D (z. B. TAMs, NNRTI und PI) verwandt waren, waren bei 25,6% der Patienten vorhanden, signifikant höher als in einer repräsentativen nationalen Stichprobe von 1.568 antiretroviralen naiven Patienten, die wir getestet haben. Daher zeigt der Nachweis von In- und RT-Rams nach virologischem Versagen, dass die ausgewählte Resistenz gegen TL+D ausgewählt wurde, als in klinischen Studien berichtet wurde. Der offensichtliche Zusammenhang zwischen TL+D -Versagen in Brasilien und TDR sollte besser bewertet werden, sowie die Rolle von in polymorphen Mutationen, die während des DTG -Versagens entstehen können. Zusammen gewähren diese Ergebnisse weitere Untersuchungen zu virologischem Versagen und anschließenden erworbenen Insti -Resistenz in dieser Umgebung.

ANSATZ

Studiendesign: Dies ist eine prospektive verschachtelte Fallkontrollstudie, in der das Basis -HIV -Profil von Personen vergleicht, die nach 24 Wochen Behandlungsinitiation (Fälle) mit zufällig ausgewählten 2: 1 -Kontrollpersonen mit Viruslast -Bwell -Nachweisgrenzen 24 Wochen nach der Behandlung initiieren.

Die Identifizierung von PLWH, die DTG in Brasilien PLWH scheitern, wird an 5 großen klinischen Stellen in Brasilien aufgenommen: Ein Sammelort befindet sich im äußersten Süden Brasiliens, wo 85% der Stämme Subtyp C sind, nordöstlich von Brasilien, wo 30% der Proben SUBETYPE F, die Stadt Santos, südlich von Brasilien, und 50% der Stämme sind, BF-Stämme sind BF-BF-Forms (CRF_2). Rekombinante Formen), Sao Paulo und Rio de Janeiro. An jedem Standort identifiziert eine Forschungskrankenschwester PLWH, die ein TL + D -Regime einleiten, und nach einer informellen Zustimmung wird ein TL + D -Regime eingeleitet und an das zentrale Labor (R Diaz, PI) gesendet. Zu diesem Zeitpunkt werden epidemiologische, virologische und immunologische Daten von jedem Patienten gesammelt und in einer zentralen Datenbank gespeichert. Wir gehen davon aus, dass 2.500 Patienten in 24 Wochen eine antiretrovirale Therapie initiieren werden. Bei diesen rekrutierten Patienten werden nach 12 und 24 Wochen der Rekrutierung eine Plasmaviruslast ausgerichtet. Wir gehen davon aus, dass in Woche 24 8% der rekrutierten Personen den primären Endpunkt der Studie erreichen werden, der das antiretrovirale virologische Versagen ist, und Blutproben dieser Personen werden auch zum Diaz -Labor für genotypische Resistenztests gesendet.

Fälle und Kontrollen werden definiert als:

• Fälle: HIV -infizierte Personen mit Subtyp C-, Subtyp -F- oder BF -rekombinanten Formen, die mindestens 24 Wochen lang TL+D verwenden und eine bestätigte Plasma -Viruslast> 200 Kopien/ml haben. Wir gehen davon aus, dass Proben von 200 Personen mit virologischem Versagen wie oben definiert einbezogen werden.
• Kontrollen: HIV -infizierte Personen mit Subtyp C-, Subtyp -F- oder BF -rekombinanten Formen, die mindestens 24 Wochen lang TL+D verwenden und eine bestätigte Plasma -Viruslast <50 Kopien/ml haben. Wir werden zufällig 400 Proben aus Kontrollpersonen auswählen, um die zu Beginn der Behandlung vorhandenen HIV -Stämme durch genomische Sequenzierung zu charakterisieren.

Basierend auf der Gesamtzahl der PLWH, die an diesen drei Stellen einen DTG-enthaltenen Karren enthalten, zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse eine virologische Versagensrate von 8%, und unter der Annahme, dass 10% für die Nachuntersuchung verloren gehen, werden wir 2.500 PLWH rekrutieren, um 200 Personen mit virologischem Versagen zu erhalten. Basierend auf unseren vorläufigen Ergebnissen ist es sicher, konservativ davon auszugehen, dass 10% dieser Patienten zu Studienbeginn TDR beherbergen.

Koordination der Einbeziehung von PLWH an den klinischen Stellen:

In Brasilien haben alle HIV -infizierten Personen Anspruch auf freien Zugang zur antiretroviralen Therapie. Bis November 2018 erhielten 170.000 Personen DTG über das öffentliche Gesundheitssystem. Die Teilnehmer für die vorliegende Studie werden in 5 großen klinischen Einheiten rekrutiert, die alle bei der Durchführung multizentrischer Studien erfahren. In jedem Standort wird eine speziell dedizierte Forschungskrankenschwester eingestellt. Er/sie wird für die Ermittlung, Rekrutierung, Einwilligung und Sicherstellung von Studienteilnehmern verantwortlich sein.

Datenbankverwaltung:

Ein privates Repository wird auf GitHub (https://github.com/) eingerichtet. Dies ermöglicht den Zugang zu entfernten Forschern (Ärzten und Krankenschwestern) und zur zentralen Koordination für das Datenmanagement und die Analyse im Retrovirologie -Labor von Diaz. Wir werden ein kurzes Format im Excel -Format vorbereiten, damit die Remote -Forscher die Daten eingeben und als Formular für elektronische Fallbericht dienen. Für jeden Patienten werden Remote -Forscher die erforderlichen Daten eingeben, und alle Einträge werden in eine Datenbank kombiniert und die Einzelpersonen auf unsere Computer im Retrovirologie -Labor herunterfahren, um offline gespeichert zu werden. Die Analysen werden von Dr. James R Hunter aus dem Retrovirologie -Labor durchgeführt.

Erwartete Ergebnisse und alternative Ansätze:

Wir rechnen keine Schwierigkeiten bei der Rekrutierung der erwarteten Anzahl von Fällen und Kontrollen. Die Erweiterung auf andere Standorte sollte jedoch keine große Herausforderung darstellen. Dies liegt daran, dass die Laboratorien in jedem der fünf Standorte für die Durchführung von Viruslasten für mehrere Grundversorgungseinrichtungen in ihren jeweiligen Städten verantwortlich sind. Daher könnten die gleichen Verfahren erweitert werden, um Teilnehmer aus Grundversorgungseinrichtungen in der Nähe der Hauptkrankenhäuser zu rekrutieren.