HIV -lääkkeenkestävyys yksilöiden keskuudessa, jotka epäonnistuvat tenofoviiri/lamivudiini ja dolutegraviirin ensimmäisen linjan ohjelma Brasiliassa

Erityiset tavoitteet olemme toisen sukupolven integraasi-juoste-transfer-inhibiittorin (Institu) dolutegraviirin (DTG) globaalin käyttöönoton muodossa, koska Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee nyt DTG + 2-nukleosidin käänteistranskriptaasin estäjien (NRTIS) yhdistelmää ensimmäisen ja toisen linjan terapiana. Seurauksena on, että miljoonat HIV: llä (PLWH) elävät ihmiset saavat pian DTG: n. Kliinisissä tutkimuksissa, joihin sisältyi pääasiassa HIV-1-alatyypillä B-tartunnan saaneita ihmisiä, DTG + 2 NRTI: n yhdistelmä osoitti erittäin korkeaa tehokkuutta ja hankitun lääkeresistenssin (ensisijainen hoito) tai erittäin harvinainen (toisen linjan hoito) virologisen vajaatoiminnan sattuessa. Ei ole selvää, voidaanko tämä korkea tehokkuus ja hankitun lääkeresistenssin puute ekstrapoloida kliiniseen käytäntöön pienillä ja keskituloisilla maissa, joissa suurin osa PLWH: sta asuu ja missä suurin osa infektioista johtuu muista kuin B-alatyypeistä. Lisäksi NRTI: ille viruksen resistenttejä ehdokkaita vastaavissa DTG: n alkuperäisessä hoidossa tehdyssä keskeisissä tutkimuksissa näiden tutkimusten poissulkemiskriteerit. Vaikka DTG: n epäonnistuminen ensimmäisen linjan hoito -ohjelmissa kliinisissä tutkimuksissa paljastaa integraasiresistenssin puuttumisen, on ajateltavissa, että mutaatiot muilla HIV -genomisilla alueilla, kuten 5´ppt (NEF), voivat vaikuttaa DTG: n tehokkuuden puuttumiseen.

Brasilia oli ensimmäinen keskituloinen maa, joka antoi ilmaisen ja yleisen pääsyn antiretroviruslääkkeisiin HIV-tartunnan saaneille henkilöille. Vuodesta 2014 lähtien paikalliset ohjeet suosittelevat, että kaikki HIV -tartunnan saaneet henkilöt aloitetaan hoidossa CD4 -määrästä riippumatta. Tammikuusta 2017 lähtien kaikki potilaat aloitetaan DTG: llä, joka sisältää kolminkertaisen ohjelman. Marraskuusta 2018 lähtien 170 000 henkilöä sai DTG: tä kansanterveysjärjestelmän kautta. Kansanterveyden prioriteetti on arvioida virologisen vajaatoiminnan riski ja Instic-resistenssin myöhempi kehitys näissä tosielämän olosuhteissa. Brasilian alustavat tietomme osoittivat korkean virologisen vajaatoiminnan 8% 18 kuukauden hoidon jälkeen TL+D. Lisäksi hankittua lääkeresistenssiä havaittiin ensimmäisen linjan virologisissa epäonnistumisissa (15 84 tutkitusta yksilöstä). Näiden 84 yksilön keskuudessa havaittiin myös suhteellisen korkean tarttuvan lääkeaineresistenssin (TDR) nopeus (15,6%) Keskeinen hypoteesimme on, että TDR voi liittyä ja edistää virologista epäonnistumista DTG: n kanssa kliinisessä käytännössä. Tämän keskeisen hypoteesin testaamiseksi tunnistamme PLWH: n epäonnistuneen DTG-ohjelmat, jotka sisältävät ohjelmia Brasiliassa, malli-maassa laajamittaiseen DTG-toteutukseen, jossa erilaiset HIV-alatyypit ovat circulattua. Näillä tutkimuksilla tuotetut oivallukset edistävät toisen sukupolven instituutin tehokkaampaa käyttöä tulevaisuudessa.

Tämän ehdotuksen erityiset tavoitteet ovat seuraavat:

1. Tutki tarttuvan lääkeresistenssin, HIV -kladeprofiilin ja immunologisten ja virologisten piirteiden vaikutusta yksilöissä, jotka epäonnistuvat ensimmäisen linjan ohjelmalla tenofoviiri/3TC + dolutegraviirillä 24 viikon hoidon jälkeen.
2. Määritä genotyyppinen resistenssiprofiili yksilöiden keskuudessa, jotka epäonnistuvat ensimmäisen linjan ohjelmalla tenofoviiri/3TC + DTG: llä 24 viikon hoidon jälkeen.
3. Määritä, mitkä muutokset 3'-PPT: ssä havaitaan viruksissa potilailla, joilla on TL+D-epäonnistuminen, ja arvioi, onko tämä uusi resistenssireitti hankittu lääkeresistenssi kliinisessä käytännössä.

Ehdotetun tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää PLWH: n hoidon optimoimiseksi parantamalla hoito -ohjeita ja lääkekeskien tulkintaalgoritmeja.

Tutkimussuunnitelman merkitys Maailman terveysjärjestö (WHO) muutti äskettäin HIV-hoito-ohjeita ja suosittelee nyt toisen sukupolven integraasi-juosteen-transfer-inhibiittoria (instituutiota) dolutegraviiria (DTG) + 2 nukleosidin käänteistä transkriptaasi-estäjiä (NRTIS) ensimmäisen ja toisen linjan hoitoon ihmisille, jotka elävät HIV: llä (PLWH). Seurauksena on, että miljoonat HIV: llä (PLWH) elävät ihmiset saavat pian DTG: n matalan ja keskitulotason maissa, joissa suurin osa PLWH: sta asuu. WHO: n näkökohdat siirtymisestä efavirenziin perustuvista ohjelmista DTG-pohjaisiin ohjelmiin ovat DTG-pohjaisten ohjelmien korkea teho, geneeristen DTG-formulaatioiden tuottamisen suhteellisen alhaiset kustannukset ja DTG-resistenssin alhainen riski ja hankitun DTG-vastustuskyvyn lähtökohta. Kliinisissä tutkimuksissa DTG + 2-nukleosidi-käänteistranskriptaasin estäjät (NRTI) osoittivat korkeaa tehokkuutta hoidon naiivilla potilailla, joilla oli viruksen tukahduttaminen (<50 C/ml) viikolla 48 90%: lla (flamingo), 88% (Spring-2), 88% (yksi) ja 82% (aria). Suurimmaksi merkityksellistä, nämä tutkimukset osoittivat, että virologisen vajaatoiminnan sattuessa ei tunnettu resistenssiin liittyviä mutaatioita (RAMS) ei voitu havaita integraasi- ja käänteistranskriptaasigeenissä. Samoin DTG + 2 NRTI: t osoittivat korkeaa tehokkuutta hoidossa kokenut instituutiota naiivia PLWH: ta ja hankitun lääkekesistenssin oli harvinaista5. Kliiniset tutkimuksen osallistujat kuitenkin valitaan ja tarkkaillaan tarkasti, mukaan lukien ylimääräiset lääkärin vierailut, useammat viruskuormitusmittaukset ja genotyyppiset resistenssianalyysit, ja ne vaihdetaan nopeammin muihin yhdistelmiin antiretrovirushoitoon (CART) virologisen epäonnistumisen sattuessa. Ei ole selvää, jatkuuko tämä korkea tehokkuus ja hankitun lääkeresistenssin puute kliinisessä käytännössä pienituloisissa ja keskituloisissa maissa. Siksi on nyt kansanterveyden prioriteetti arvioida virologisen vajaatoiminnan riski ja instituutin resistenssin myöhempi kehitys näiden maiden tosielämän olosuhteissa. Ehdotamme tällaisten tutkimusten suorittamista Brasiliassa, maassa, jossa on 860 000 PLWH, koska tämä maa on jo toteuttanut DTG-ohjelmat ja voi siten toimia mallina muille pienituloisille ja keskituloisille maille.

Alustavat tiedot Brasiliassa DTG + 2 NRTI: n tehokkuudesta ja hankitusta lääkekesistenssistä.

Tammikuusta 2017 lähtien Brasilian suositeltu ensilinvin ohjelma on kiinteän annosyhdistelmä geneerisen tenofoviirin 300 mg plus lamivudiini 300 mg yhdistettynä 50 mg: n DTG: n (TL+D) kanssa. Vuonna 2017 54 175 PLWH aloitti TL+D: n ensisijaisena ohjelmana Brasiliassa ja 26 417 PLWH vaihdettiin Raltegraviiria sisältävästä kärrystä TL+D: hen, joka käsitti 77% tässä maassa kärryn suorittaneista henkilöistä. 8%: lla TL+D: tä saaneista henkilöistä oli viruskuorma> 50 c/ml 18 kuukauden hoidon jälkeen, mikä on odotettua suurempi kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella. Yleensä 581 064 henkilöstä Brasiliassa joulukuusta 2017 alkaen 85%: lla oli viruskuormituksia <50 c/ml (lähde: MS/SVS/Deffacemento de Ist, aids e hepatiitit Virais, Brasil). Marraskuusta 2018 alkaen 170 000 PLWH saa DTG: n Brasiliassa.

Niistä 84 henkilöstä, jotka kokivat virologisen vajaatoiminnan ensimmäisen linjan hoidon aikana TL+D: llä, 11 esitteli matalan tason viremiaa (50-500 c/ml) viidellä potilaalla (5,9%) suuria resistenssiin liittyviä mutaatioita havaittiin: 2 potilasta, joilla oli R263Q, yksi G118R: llä, yksi E138A: n kanssa ja yksi R263R/K: ssa Plus K70E+M184V: lla RT: ssä. Kuusi (7,1%) ylimääräistä henkilöä, jotka olivat vähäisiä resistenssimutaatioissa: L74I/M (2 tapausta); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; ja M50i. Polymorfisten esiintyvyys mutaatioissa L101i ja T124A, jotka ovat vastustusresistenssin in vitro -reittiä, olivat vastaavasti 53,5% ja 46,4%, mikä on huomattavasti korkeampi kuin Brasilian instituutiopotilailla. Kahdeksan (9,5%) potilasta esitteli T+L RAM -RT: ssä, mukaan lukien 3 K70E+M184V: llä. Mutaatioita, jotka eivät liittyneet TL+D: hen (esim. TAMS, NNRTI ja PI), oli läsnä 25,6%: lla potilaista, mikä on huomattavasti korkeampi kuin edustavassa kansallisessa näytteessä, jossa on 1 568 antiretroviruslaista naiivia potilaita, joita olemme testanneet. Siksi IN: n ja RT-RAM: ien havaitseminen virologisen vajaatoiminnan yhteydessä osoittaa, että valittu resistenssi ensisijaiselle TL+D: lle on yleisempi kuin kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu. Brasilian ja TDR: n TL+D -epäonnistumisen ilmeistä assosiaatiota tulisi arvioida paremmin, samoin kuin roolia polymorfisissa mutaatioissa, jotka voivat syntyä DTG -epäonnistumisen aikana. Yhdessä nämä tulokset takaavat lisätutkimukset virologisesta vajaatoiminnasta ja myöhemmin hankitusta Institi -resistenssistä tässä ympäristössä.

Niistä 84 henkilöstä, jotka kokivat virologisen vajaatoiminnan ensimmäisen linjan hoidon aikana TL+D: llä, 11 esitteli matalan tason viremiaa (50-500 c/ml) viidellä potilaalla (5,9%) suuria resistenssiin liittyviä mutaatioita havaittiin: 2 potilasta, joilla oli R263Q, yksi G118R: llä, yksi E138A: n kanssa ja yksi R263R/K: ssa Plus K70E+M184V: lla RT: ssä. Kuusi (7,1%) ylimääräistä henkilöä, jotka olivat vähäisiä resistenssimutaatioissa: L74I/M (2 tapausta); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; ja M50i. Polymorfisten esiintyvyys mutaatioissa L101i ja T124A, jotka ovat vastustusresistenssin in vitro -reittiä, olivat vastaavasti 53,5% ja 46,4%, mikä on huomattavasti korkeampi kuin Brasilian instituutiopotilailla. Kahdeksan (9,5%) potilasta esitteli T+L RAM -RT: ssä, mukaan lukien 3 K70E+M184V: llä. Mutaatioita, jotka eivät liittyneet TL+D: hen (esim. TAMS, NNRTI ja PI), oli läsnä 25,6%: lla potilaista, mikä on huomattavasti korkeampi kuin edustavassa kansallisessa näytteessä, jossa on 1 568 antiretroviruslaista naiivia potilaita, joita olemme testanneet. Siksi IN: n ja RT-RAM: ien havaitseminen virologisen vajaatoiminnan yhteydessä osoittaa, että valittu resistenssi ensisijaiselle TL+D: lle on yleisempi kuin kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettu. Brasilian ja TDR: n TL+D -epäonnistumisen ilmeistä assosiaatiota tulisi arvioida paremmin, samoin kuin roolia polymorfisissa mutaatioissa, jotka voivat syntyä DTG -epäonnistumisen aikana. Yhdessä nämä tulokset takaavat lisätutkimukset virologisesta vajaatoiminnasta ja myöhemmin hankitusta Institi -resistenssistä tässä ympäristössä.

LÄHESTYÄ

Tutkimussuunnittelu: Tämä on tulevaisuuden sisäkkäinen tapauskontrollitutkimus, jossa verrataan virologista epäonnistumista TL+D -hoitoa koskevien henkilöiden HIV -profiiliin 24 viikon hoidon aloittamisen jälkeen (tapaukset) satunnaisesti valituksi 2: 1 Viruskuormituksen havaitsemiskokoonpanon henkilöiden kanssa rajoittaa 24 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.

Brasilian PLWH: n DTG: n epäonnistumisen tunnistaminen sisällytetään 5 suureen kliiniseen paikkaan Brasiliassa: Yksi keräyspaikka on kaukana Brasilian eteläpuolella, missä 85% kantoista on alatyyppiä C, Brasilian koilliseen, missä 30% näytteistä on alatyyppejä, Brasilin kaupunki (Brasilia. CRF_29 ja ainutlaatuiset rekombinanttiset muodot), Sao Paulo ja Rio de Janeiro. Jokaisessa paikassa tutkimushoitaja tunnistaa PLWH: n, joka aloittaa TL + D -ohjelman, ja lähtötilanteenäytteet kerätään ja lähetetään keskuslaboratorioon (R Diaz, PI) epävirallisen suostumuksen jälkeen. Tällä hetkellä jokaiselta potilaalta kerätään epidemiologiset, virologiset ja immunologiset tiedot ja tallennetaan keskustietokantaan. Odotamme rekrytoivan 2500 potilasta, jotka aloittavat antiretrovirushoitoa 24 viikon aikana. Rekrytoidut potilaat suuntautuvat suorittamaan plasman viruskuormitus 12 ja 24 viikon rekrytoinnin jälkeen. Odotamme, että viikkoon 24 mennessä 8% rekrytoiduista henkilöistä saavuttaa tutkimuksen ensisijaisen päätepisteen, joka on antiretrovirusvirologinen vajaatoiminta, ja näiden yksilöiden verinäytteet lähetetään myös Diaz -laboratorioon genotyyppisen resistenssin testaamiseksi.

Tapaukset ja hallintalaitteet määritellään seuraavasti:

• Tapaukset: HIV -tartunnan saaneet henkilöt, joilla on alatyyppi C, alatyyppi F tai BF -yhdistelmämuodot, jotka käyttävät TL+D: tä vähintään 24 viikon ajan ja joilla on vahvistettu plasmaviruskuorma> 200 kappaletta/ml. Odotamme sisältävän näytteitä 200 henkilöltä, jotka kokevat virologisen vajaatoiminnan, kuten edellä on määritelty.
• Kontrollit: HIV -tartunnan saaneet henkilöt, joilla on alatyyppi C, alatyyppi F tai BF -yhdistelmämuodot, jotka käyttävät TL+D: tä vähintään 24 viikon ajan ja joilla on vahvistettu plasman viruskuorma <50 kopiota/ml. Valitsemme satunnaisesti 400 näytettä kontrollihenkilöiltä karakterisoimiseksi genomisella sekvensoimalla lähtötilanteessa olevat HIV -kannot ennen hoidon aloittamista.

Perustuen PLWH: n vastaanottavan DTG: n kokonaismäärään, joka sisältää kärryä näissä kolmessa paikassa, alustavat tuloksemme, jotka osoittavat 8%: n virologisen epäonnistumisasteen, ja olettaen, että 10% menetetään seurannassa, rekrytoimme 2 500 PLWH: ta saadaksemme 200 henkilöä, jotka kokevat virologisen epäonnistumisen. Alustavien tulosten perusteella on turvallista olettaa, että 10% näistä potilaista on TDR lähtötasossa.

PLWH: n sisällyttämisen koordinointi kliinisiin kohtiin:

Brasiliassa kaikilla HIV -tartunnan saaneilla henkilöillä on oikeus vapaan pääsyn antiretrovirushoitoon. Marraskuusta 2018 lähtien 170 000 henkilöä sai DTG: tä kansanterveysjärjestelmän kautta. Tämän tutkimuksen osallistujat rekrytoidaan viidessä suuressa kliinisessä yksikössä, mikä on erittäin kokenut monikeskustutkimusten suorittamisessa. Jokaisessa sivustossa palkataan erityisesti omistettu tutkimushoitaja. Hän vastaa tutkimuksen osallistujien tunnistamisesta, rekrytoinnista, suostumuksesta ja varmistamisesta.

Tietokannan hallinta:

GitHubille perustetaan yksityinen arkisto (https://github.com/) Se antaa pääsyn etätutkijoille (lääkäreille ja sairaanhoitajille) ja diazin retrovirologian laboratorion tiedonhallinnan ja analyysin keskuskoordinaatiolle. Valmistelemme lyhyen lomakkeen Excel -muodossa etätutkijoiden käytettäväksi tietojen syöttämiseen ja toimimaan sähköisenä tapausraporttimuodona. Jokaiselle potilaalle etätutkijat syöttävät tarvittavat tiedot, ja kaikki merkinnät yhdistetään tietokantaan ja tuovat yksilöiden tiedostot alaspäin Retrovirology Lab -tietokoneisiin offline -tilassa. Analyysit suorittaa tohtori James R Hunter retrovirologialaboratoriosta.

Odotetut tulokset ja vaihtoehtoiset lähestymistavat:

Emme ennakoi vaikeuksia odotetun tapausten ja valvontamäärien rekrytoinnissa. Muille sivustoille laajentumisen ei kuitenkaan saisi olla suurta haastetta. Tämä johtuu siitä, että jokaisessa viidessä paikassa olevat laboratoriot ovat vastuussa viruskuormien suorittamisesta useissa perusterveydenhuollon palveluissa niiden kaupungeissa. Siten samoja menettelyjä voitaisiin laajentaa rekrytointi osallistujille pääteraaltojen läheisyydessä sijaitsevista perusterveydenhuollon palveluista.