HIV rezistence na drogy mezi jednotlivci selhávajícími tenofovir/lamivudin a dolutegravir první režim v Brazílii

Specifické cíle Jsme na pokraji globálního zavádění inhibitoru inhibitoru inhibitorů inhibitorů inhibitorů inhibitorů instituce integrázy druhé generace (institu), protože Světová zdravotnická organizace (WHO) nyní doporučuje kombinaci inhibitorů DTG + 2 nukleosidové reverzní transkriptázy (NRTIS) jako první a druhé linie. Výsledkem je, že miliony lidí žijících s HIV (PLWH) brzy obdrží DTG. V klinických studiích, které zahrnovaly hlavně lidi infikované HIV-1 podtypem B, prokázala kombinace DTG + 2 NRTI velmi vysokou účinnost a získaná rezistence na léčivo chyběla (léčba první linie) nebo velmi vzácná (léčba druhé linie) v případě virologického selhání. Není jasné, zda tato vysoká účinnost a nedostatek získané rezistence na léčiva lze extrapolovat na klinickou praxi v zemích s nízkými a středními příjmy, kde většina PLWH žije a kde je většina infekcí způsobena ne-B podtypy. Kromě toho v klíčových studiích pro počáteční léčbu DTG uchazeči, kteří nesou virus rezistentní vůči NRTIS splnili kritéria vyloučení těchto studií. Ačkoli selhání DTG v režimech první linie v klinických studiích odhaluje absenci integrázové rezistence, je možné si představit, že mutace v jiných HIV genomických oblastech, jako je 5´PPT (NEF), by mohly přispět k nedostatečné účinnosti DTG.

Brazílie byla první zemí se středními příjmy, která poskytovala volný a univerzální přístup k antiretrovirovým drogám pro jedince infikované HIV. Od roku 2014 místní pokyny doporučují, aby byli všichni jedinci infikovaní HIV zahájeni terapií bez ohledu na počet CD4. Od ledna 2017 jsou všichni pacienti zahájeni na DTG obsahujícím trojitý režim. Od listopadu 2018 dostávalo DTG prostřednictvím systému veřejného zdraví 170 000 jednotlivců. Je prioritou veřejného zdraví vyhodnotit riziko virologického selhání a následného rozvoje institucí v těchto prostředích v reálném životě. Naše předběžné údaje z Brazílie naznačily vysokou míru virologického selhání 8% po 18 měsících léčby TL+D. Navíc byla získaná rezistence na léčiva pozorována u virologických poruch první linie (15 z 84 vyšetřovaných jedinců). U těchto 84 jedinců (15,6%) byla také pozorována relativně vysoká míra přenosové rezistence na léčiva (TDR). Naše centrální hypotéza je, že TDR může být spojena a přispívat k virologickému selhání s DTG v klinické praxi. Pro testování této centrální hypotézy identifikujeme PLWH selhávající DTG obsahující režimy v Brazílii, modelové zemi pro rozsáhlé implementaci DTG, kde různé podtypy HIV koriktují. Poznatky vytvořené s těmito studiemi přispějí v budoucnu k účinnějšímu využití institu druhé generace.

Konkrétní cíle tohoto návrhu jsou následující:

1. Prozkoumejte vliv přenosované rezistence na léčivo, profilu kladu HIV a imunologických a virologických rysů mezi jedinci, kteří selhali v první linii s tenofovirem/3TC + dolutegravirem po 24 týdnech léčby v Brazílii.
2. Určete profil genotypové rezistence mezi jednotlivci, kteří selhali v režimu první linie s tenofovir/3TC + DTG po 24 týdnech léčby v Brazílii.
3. Zjistěte, které změny v 3'-ppt jsou pozorovány u virů od pacientů, kteří zažívají selhání TL+D, a posouďte, zda tato nová cesta rezistence přispívá k získané rezistenci na léčivo v klinické praxi.

Výsledky z navrhované studie lze použít k optimalizaci péče o PLWH zlepšením pokynů pro léčbu a algoritmy interpretace léčiva.

Význam Plánu výzkumu Světová zdravotnická organizace (WHO) nedávno změnila pokyny pro léčbu HIV a nyní doporučuje inhibitor inhibitoru přenosu řetězce druhé generace (Institu) dolutegravir (DTG) + 2 nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIS) pro lidi žijící s HIV (PLH). Výsledkem je, že miliony lidí žijících s HIV (PLWH) brzy obdrží DTG v zemích s nízkými a středními příjmy, kde většina PLWH žije. Úvahy WHO pro přechod z režimů založených na Efavirenz na režimy založené na DTG jsou vysoká účinnost režimů založených na DTG, relativně nízké náklady na výrobu generických formulací DTG a nízké riziko pro výchozí rezistenci na DTG a získané rezistenci na DTG. V klinických studiích prokázaly inhibitory DTG + 2 nukleosidovou reverzní transkriptázou (NRTI) vysokou účinnost u naivních pacientů s léčbou virovou supresí (<50 ° C/ml) v týdnu 48 v 90% (flamingo), 88% (jaro 2), 88% (jednotlivé) a 82% (ARIA) (ARIA) v okně, ne, než je v okně, ne. Z hlavního důležitosti tyto studie ukázaly, že v případě virologického selhání nemohly být v genu integrázy a reverzní transkriptázy detekovány žádné známé mutace spojené s rezistencemi (RAM). Podobně DTG + 2 NRTI vykazovala vysokou účinnost při léčbě, která byla zkušena s naivním naivním PLWH a získaná rezistence na léčivo byla vzácná5. Účastníci klinické studie jsou však vybíráni a pečlivě sledováni, včetně dalších návštěv lékaře, častějších měření virové zátěže a analýzy genotypové rezistence a v případě virologického selhání jsou rychleji přepínáni na jinou kombinovanou antiretrovirovou terapii (CART). Není jasné, zda tato vysoká účinnost a nedostatek získané rezistence na léčiva bude pokračovat v klinické praxi v zemích s nízkými a středními příjmy. Proto je nyní prioritou veřejného zdraví vyhodnotit riziko virologického selhání a následného rozvoje instinace v reálném životním prostředí v těchto zemích. Navrhujeme provést takové studie v Brazílii, zemi s 860 000 PLWH, protože tato země již implementovala režimy DTG, a proto může sloužit jako model pro jiné země s nízkými a středními příjmy.

Předběžné údaje o účinnosti a získané rezistenci na léčivo DTG + 2 NRTI v Brazílii.

Od ledna 2017 je doporučeným režimem první linie v Brazílii pevnou kombinací generického tenofoviru 300 mg plus lamivudin 300 mg v kombinaci s DTG 50 mg (TL+D). V roce 2017 začalo 54 175 PLWH TL+D jako režim první linie v Brazílii a 26 417 PLWH bylo přepnuto z vozíku obsahujícího Raltegravir na TL+D, zahrnující 77% jednotlivců, kteří v této zemi zahájili vozík. 8% jedinců, kteří dostávali TL+D, mělo virovou zátěž> 50 c/ml po 18 měsících léčby, což je vyšší, než se očekávalo na základě výsledků klinických studií. Obecně od 581 064 jedinců o léčbě v Brazílii od prosince 2017 vykazovalo 85% virovou zátěž <50 c/ml (zdroj: MS/SVS/Departemento de Ist, AIDS E Hepatites Virais, Brasil). Od listopadu 2018 dostává DTG v Brazílii 170 000 PLWH.

U 84 jedinců, kteří došlo k virologickému selhání během léčby první linie TL+D, 11 představovalo virémii nízké hladiny (50-500 C/ml), u pěti pacientů (5,9%) bylo detekováno hlavní rezistence spojené s rezistencemi na: 2 pacienty s R263Q, jeden s G118R, jeden s E138A a jeden s R263r/K v plus v RT v RT. Šest (7,1%) dalších jedinců představovalo menší v mutacích odporu: L74I/M (2 případy); G140R+G163R; V151a; V151i; T97A; E157Q; a M50i. Prevalence polymorfního v mutacích L101I a T124A, které jsou in vitro cestou pro rezistenci, byla 53,5% a 46,4%, významně vyšší než u brazilských insti pacientů. Osm (9,5%) pacientů vykazovalo T+L RAM v RT, z toho 3 s K70E+M184V. Mutace nesouvisející s TL+D (např. TAMS, NNRTI a PI) byly přítomny u 25,6% pacientů, což je výrazně vyšší než u reprezentativního národního vzorku 1 568 antiretrovirových naivních pacientů, které jsme testovali. Detekce RT RAM po virologickém selhání tedy naznačuje, že vybraná rezistence na TL+D první linie je běžnější, než to, co bylo hlášeno v klinických studiích. Zjevná souvislost mezi selháním TL+D v Brazílii a TDR by měla být lépe vyhodnocena, jakož i role v polymorfních mutacích, které se mohou objevit během selhání DTG. Tyto výsledky společně zaručují další zkoumání virologického selhání a následného získaného institucího odporu v tomto prostředí.

U 84 jedinců, kteří došlo k virologickému selhání během léčby první linie TL+D, 11 představovalo virémii nízké hladiny (50-500 C/ml), u pěti pacientů (5,9%) bylo detekováno hlavní rezistence spojené s rezistencemi na: 2 pacienty s R263Q, jeden s G118R, jeden s E138A a jeden s R263r/K v plus v RT v RT. Šest (7,1%) dalších jedinců představovalo menší v mutacích odporu: L74I/M (2 případy); G140R+G163R; V151a; V151i; T97A; E157Q; a M50i. Prevalence polymorfního v mutacích L101I a T124A, které jsou in vitro cestou pro rezistenci, byla 53,5% a 46,4%, významně vyšší než u brazilských insti pacientů. Osm (9,5%) pacientů vykazovalo T+L RAM v RT, z toho 3 s K70E+M184V. Mutace nesouvisející s TL+D (např. TAMS, NNRTI a PI) byly přítomny u 25,6% pacientů, což je výrazně vyšší než u reprezentativního národního vzorku 1 568 antiretrovirových naivních pacientů, které jsme testovali. Detekce RT RAM po virologickém selhání tedy naznačuje, že vybraná rezistence na TL+D první linie je běžnější, než to, co bylo hlášeno v klinických studiích. Zjevná souvislost mezi selháním TL+D v Brazílii a TDR by měla být lépe vyhodnocena, jakož i role v polymorfních mutacích, které se mohou objevit během selhání DTG. Tyto výsledky společně zaručují další zkoumání virologického selhání a následného získaného institucího odporu v tomto prostředí.

PŘÍSTUP

Návrh studie: Jedná se o prospektivní vnořenou studii případových kontrol porovnávající základní HIV profil u jedinců, kteří zažili virologické selhání tl+d režimu po 24 týdnech zahájení léčby (případy) s náhodně vybranými kontrolními jedinci 2: 1 s detekčními limity virové zátěže 24 týdnů po zahájení léčby.

Identifikace PLWH, která selhává DTG v Brazílii PLWH, bude zahrnuta na 5 velkých klinických místech v Brazílii: jedno místo sběru bude na dalekém jihu Brazílie, kde 85% kmenů je podtyp C, severovýchodně od Brazílie, kde je 30% vzorků, Crf_28, Crf_28, (Crf_28, (CRF_28) CRF_29 a jedinečné rekombinantní formy), Sao Paulo a Rio de Janeiro. Na každém místě výzkumná sestra identifikuje PLWH, který zahájí režim TL + d, a po neformálním souhlasu budou odeslány vzorky základní linie a odeslány do centrální laboratoře (R Diaz, PI). V této době budou od každého pacienta shromažďovány epidemiologické, virologické a imunologické údaje a uloženy v centrální databázi. Očekáváme, že najme 2 500 pacientů iniciujících antiretrovirovou terapii v období 24 týdnů. Po 12 a 24 týdnech náboru budou orientováni pacienti s nábojem. Očekáváme, že do 24. týdne dosáhne 8% náborových jedinců primární koncový bod studie, který je antiretrovirový virologický selhání, a vzorky krve z těchto jedinců budou také odeslány do laboratoře Diaz pro testování genotypové rezistence.

Případy a ovládací prvky budou definovány jako:

• Případy: HIV infikovaní jedinci podtypem C, podtypem F nebo BF rekombinantními formami, které používají TL+D po dobu nejméně 24 týdnů a mají potvrzenou plazmatickou virovou zátěž> 200 kopií/ml. Očekáváme, že budeme zahrnout vzorky od 200 jedinců, kteří zažívají virologické selhání, jak je definováno výše.
• Kontroly: HIV infikovaní jedinci podtypem C, podtypem F nebo BF rekombinantními formami, které používají TL+D po dobu nejméně 24 týdnů a mají potvrzené plazmatické virové zátěž <50 kopií/ml. Náhodně vybereme 400 vzorků z kontrolních jedinců, abychom charakterizovali genomickou sekvenováním kmenů HIV přítomných na začátku, před zahájením léčby.

Na základě celkového počtu PLWH přijímajícího DTG obsahujícího vozík na těchto třech místech, naše předběžné výsledky vykazující virologickou míru selhání 8% a za předpokladu, že 10% bude ztraceno pro sledování, najmeme 2 500 PLWH, abychom získali 200 jedinců, kteří zažívají virologické selhání. Na základě našich předběžných výsledků je bezpečné konzervativně předpokládat, že 10% těchto pacientů bude mít TDR na začátku.

Koordinace zahrnutí PLWH do klinických míst:

V Brazílii mají všichni jedinci infikovaní HIV nárok na volný přístup k antiretrovirové terapii. Od listopadu 2018 dostávalo DTG prostřednictvím systému veřejného zdraví 170 000 jednotlivců. Účastníci této studie budou přijati do 5 velkých klinických jednotek, všechny vysoce zkušené při provádění multicentrických studií. Na každém místě bude najata speciálně vyhrazená výzkumná sestra. Bude odpovědný za identifikaci, nábor, souhlas a zajištění sledování účastníků studie.

Správa databází:

Na GitHub bude zřízeno soukromé úložiště (https://github.com/) To umožní přístup k vzdáleným vědcům (lékařům a zdravotním sestrám) a centrální koordinaci pro správu a analýzu dat v Diazově retrovirologické laboratoři. Připravíme krátkou formu ve formátu Excelu pro vzdálené vědce, které mají použít k zadávání dat a slouží jako formulář elektronických kazuistí. Pro každého pacienta zadají vzdálí vědci potřebná data a všechny položky budou kombinovány do databáze a přinese soubory jednotlivců do našich počítačů v retrovirologické laboratoři, které mají být uloženy offline. Analýzy provedou Dr. James R Hunter z retrovirologické laboratoře.

Očekávané výsledky a alternativní přístupy:

Neočekáváme potíže při náboru očekávaného počtu případů a kontrol. Rozšíření na jiné stránky by však nemělo představovat žádnou velkou výzvu. Je to proto, že laboratoře v každém z pěti míst jsou zodpovědné za provádění virových zátěží pro několik zařízení primární péče v jejich příslušných městech. Stejné postupy by tedy mohly být rozšířeny o náborové účastníky ze zařízení primární péče umístěné v blízkosti hlavních nemocnic.