Resistencia a las drogas del VIH entre individuos que fallan tenfovir/lamivudina y dolutegravir régimen de primera línea en Brasil

Objetivos específicos estamos al borde del despliegue global del inhibidor de la transferencia de cadenas de integras de segunda generación (INSTI) dolutegravir (DTG), ya que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ahora recomienda la combinación de inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos DTG + 2 (NRTIS) como terapia de primera y segunda línea. Como resultado, millones de personas que viven con VIH (PLWH) pronto recibirán DTG. En los ensayos clínicos, que incluyeron principalmente personas infectadas con el subtipo B del VIH-1, la combinación de NRTI DTG + 2 demostró muy alta eficacia y la resistencia a los medicamentos adquiridos estaba ausente (tratamiento de primera línea) o muy raro (tratamiento de segunda línea) en caso de falla virológica. No está claro si esta alta eficacia y la falta de resistencia a los medicamentos adquiridos pueden extrapolarse a la práctica clínica en países de ingresos bajos y medianos, donde la mayoría de PLWH vive y donde la mayoría de las infecciones se deben a los subtipos no B. Además, en los estudios fundamentales para el tratamiento inicial con DTG, los candidatos que albergan el virus resistente a los NRTI cumplieron los criterios de exclusión de estos estudios. Aunque la falla de DTG en los regímenes de primera línea en los ensayos clínicos revela la ausencia de resistencia a la integrasa, es concebible que las mutaciones en otras regiones genómicas del VIH como 5´PPT (NEF) puedan contribuir a la falta de eficacia de DTG.

Brasil fue el primer país de ingresos medios en proporcionar acceso gratuito y universal a medicamentos antirretrovirales a individuos infectados por el VIH. Desde 2014, las pautas locales recomiendan que todas las personas infectadas con VIH se inicien con la terapia, independientemente del recuento de CD4. Desde enero de 2017, todos los pacientes comienzan con un DTG que contiene un régimen triple. A partir de noviembre de 2018, 170,000 personas estaban recibiendo DTG a través del sistema de salud pública. Es una prioridad de salud pública evaluar el riesgo de falla virológica y el desarrollo posterior de resistencia a Insti en estos entornos de la vida real. Nuestros datos preliminares de Brasil indicaron una alta tasa de falla virológica del 8% después de 18 meses de tratamiento TL+D. Además, se observó resistencia a los medicamentos adquiridos en fallas virológicas de primera línea (15 de 84 individuos investigados). También se observó una tasa relativamente alta de resistencia a los medicamentos transmitido (TDR) entre esos 84 individuos (15,6%) Nuestra hipótesis central es que TDR puede estar asociado y contribuir a la falla virológica con DTG en la práctica clínica. Para probar esta hipótesis central, identificaremos los regímenes que contienen DTG por favor que contienen DTG en Brasil, un país modelo para la implementación de DTG a gran escala donde los subtipos de VIH co-circulan. Las ideas generadas con estos estudios contribuirán a un uso más efectivo de Insti de segunda generación en el futuro.

Los objetivos específicos de esta propuesta son los siguientes:

1. Investigue la influencia de la resistencia a los medicamentos transmitidos, el perfil del clado del VIH y las características inmunológicas y virológicas entre los individuos que fallan en el régimen de primera línea con tenofovir/3TC + dolutegravir después de 24 semanas de tratamiento en Brasil.
2. Determine el perfil de resistencia genotípica entre los individuos que fallan en el régimen de primera línea con tenofovir/3TC + DTG después de 24 semanas de tratamiento en Brasil.
3. Determine qué cambios en el 3'-PPT se observan en virus de pacientes que experimentan falla de TL+D y evalúan si esta nueva vía de resistencia contribuye a la resistencia a los medicamentos adquiridos en la práctica clínica.

Los resultados del estudio propuesto pueden usarse para optimizar la atención de PLWH mejorando las pautas de tratamiento y los algoritmos de interpretación de resistencia a los medicamentos.

Importancia del plan de investigación La Organización Mundial de la Salud (OMS) cambió recientemente las pautas de tratamiento del VIH y ahora recomienda los inhibidores de la transcripción de la transmisión de la cadena de integras de segunda generación (INSTI) dolutegravir (DTG) + 2 inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTI) como terapia de primera línea y segunda línea para las personas que viven con VIH (PLWH). Como resultado, millones de personas que viven con VIH (PLWH) pronto recibirán DTG en países de ingresos bajos y medianos donde vive la mayoría de PLWH. Las consideraciones de la OMS para la transición de los regímenes basados en Efavirenz a los regímenes basados en DTG son la alta eficacia de los regímenes basados en DTG, los costos relativamente bajos de producir formulaciones genéricas de DTG y el bajo riesgo de resistencia basal de DTG y resistencia a DTG adquirida. En los ensayos clínicos, los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos DTG + 2 (NRTI) demostraron alta eficacia en pacientes sin tratamiento previo con supresión viral (<50 c/ml) en la semana 48 en 90% (flamingo), 88% (primavera-2), 88% (individual) y 82% (aria) de los participantes con solo 1-2-2 de datos de los datos de los datos de los datos de los datos. De gran importancia, estos ensayos mostraron que en caso de falla virológica no se podían detectar mutaciones asociadas a resistencia conocidas en el gen de la integrasa y la transcriptasa inversa. Del mismo modo, los DTG + 2 NRTI mostraron una alta eficacia en el tratamiento experimentado en PLWH sin tratamiento previo y la resistencia a los medicamentos adquiridos era rara5. Sin embargo, los participantes de los ensayos clínicos son seleccionados y monitoreados de cerca, incluidas visitas al médico adicional, mediciones de carga viral más frecuentes y análisis de resistencia genotípica, y se cambian más rápidamente a otra terapia antirretroviral combinada (CART) en caso de falla virológica. No está claro si esta alta eficacia y la falta de resistencia a los medicamentos adquiridos continuarán en la práctica clínica en países de bajos y medianos ingresos. Por lo tanto, ahora es una prioridad de salud pública evaluar el riesgo de falla virológica y el desarrollo posterior de la resistencia a Insti en entornos de la vida real en estos países. Proponemos realizar tales estudios en Brasil, un país con 860,000 PLWH, ya que este país ya implementó regímenes DTG y, por lo tanto, puede servir como modelo para otros países de bajos y medianos ingresos.

Datos preliminares sobre eficacia y resistencia a los medicamentos adquiridos de DTG + 2 NRTI en Brasil.

A partir de enero de 2017, el régimen recomendado de primera línea en Brasil es la combinación de dosis fija de tenofovir 300 mg genérico más lamivudina 300 mg combinada con DTG 50 mg (TL+D). En 2017, 54,175 PLWH comenzaron TL+D como régimen de primera línea en Brasil, y 26,417 PLWH se cambiaron de un carrito que contiene raltegravir a TL+D, que comprende el 77% de las personas que iniciaron CART en este país. El 8% de las personas que recibieron TL+D tenían una carga viral> 50 C/ml después de 18 meses de tratamiento, que es más alto de lo esperado en función de los resultados de los ensayos clínicos. En general, de los 581,064 individuos en tratamiento en Brasil a diciembre de 2017, el 85% presentó cargas virales <50 c/ml (Fuente: MS/SVS/Departamento de Ist, SIDA E Hepatites Virais, Brasil). A noviembre de 2018, 170,000 PLWH reciben DTG en Brasil.

Entre 84 personas que experimentaron falla virológica durante el tratamiento de primera línea con TL+D, 11 presentaron viremia de bajo nivel (50-500 c/ml), en cinco pacientes (5.9%) se detectaron mutaciones asociadas a la resistencia mayor en: 2 pacientes con R263Q, uno con G118R, uno con E138A y una con R263R/K en más K70E+M184V en RT. Seis (7.1%) individuos adicionales presentaron menores en mutaciones de resistencia: L74i/M (2 casos); G140R+G163R; V151A; V151i; T97a; E157Q; y M50i. La prevalencia de la polimórfica en las mutaciones L101I y T124A, que son una vía in vitro para la resistencia, fueron 53.5% y 46.4%, respectivamente, significativamente más altas que en pacientes con invierno institrovisores brasileños. Ocho (9.5%) pacientes presentaron T+L RAM en la RT, incluyendo 3 con K70E+M184V. Las mutaciones no relacionadas con TL+D (por ejemplo, TAMS, NNRTI y PI) estuvieron presentes en el 25.6% de los pacientes, significativamente más altos que en una muestra nacional representativa de 1.568 pacientes con ingenuos antirretrovirales que hemos probado. Por lo tanto, la detección de Rams In y RT sobre la falla virológica indica que la resistencia seleccionada a TL+D de primera línea es más común que la que se ha informado en los ensayos clínicos. La aparente asociación entre la falla de TL+D en Brasil y TDR debería evaluarse mejor, así como el papel de las mutaciones polimórficas que pueden surgir durante la falla de DTG. Juntos, estos resultados justifican nuevas investigaciones de falla virológica y la posterior resistencia a Insti adquirida en este entorno.

Entre 84 personas que experimentaron falla virológica durante el tratamiento de primera línea con TL+D, 11 presentaron viremia de bajo nivel (50-500 c/ml), en cinco pacientes (5.9%) se detectaron mutaciones asociadas a la resistencia mayor en: 2 pacientes con R263Q, uno con G118R, uno con E138A y una con R263R/K en más K70E+M184V en RT. Seis (7.1%) individuos adicionales presentaron menores en mutaciones de resistencia: L74i/M (2 casos); G140R+G163R; V151A; V151i; T97a; E157Q; y M50i. La prevalencia de la polimórfica en las mutaciones L101I y T124A, que son una vía in vitro para la resistencia, fueron 53.5% y 46.4%, respectivamente, significativamente más altas que en pacientes con invierno institrovisores brasileños. Ocho (9.5%) pacientes presentaron T+L RAM en la RT, incluyendo 3 con K70E+M184V. Las mutaciones no relacionadas con TL+D (por ejemplo, TAMS, NNRTI y PI) estuvieron presentes en el 25.6% de los pacientes, significativamente más altos que en una muestra nacional representativa de 1.568 pacientes con ingenuos antirretrovirales que hemos probado. Por lo tanto, la detección de Rams In y RT sobre la falla virológica indica que la resistencia seleccionada a TL+D de primera línea es más común que la que se ha informado en los ensayos clínicos. La aparente asociación entre la falla de TL+D en Brasil y TDR debería evaluarse mejor, así como el papel de las mutaciones polimórficas que pueden surgir durante la falla de DTG. Juntos, estos resultados justifican nuevas investigaciones de falla virológica y la posterior resistencia a Insti adquirida en este entorno.

ACERCARSE

Diseño del estudio: Este es un estudio prospectivo de control de casos anidados que compara el perfil de VIH basal de las personas que experimentan fallas virológicas en el régimen TL+D después de 24 semanas de inicio del tratamiento (casos) con individuos de control 2: 1 seleccionados aleatoriamente con límites de detección de flecha de carga viral 24 semanas después del inicio del tratamiento.

Identification of PLWH who fail DTG in Brazil PLWH will be included at 5 large clinical sites in Brazil: one collection site will be in the far South of Brazil where 85% of strains are subtype C, the northeast of Brazil where 30% of samples are subtype F, the city of Santos, South-east of Brazil where 50% of strains are BF recombinant forms (CRF_28, CRF_29, and unique Formas recombinantes), Sao Paulo y Río de Janeiro. En cada sitio, una enfermera de investigación identificará PLWH que iniciará un régimen TL + D, y las muestras de línea de base se recolectarán y enviarán al Laboratorio Central (R Díaz, PI) después de un consentimiento informal. En este momento, los datos epidemiológicos, virológicos e inmunológicos se recopilarán de cada paciente y se almacenarán en una base de datos central. Esperamos reclutar a 2.500 pacientes que inicien la terapia antirretroviral en un período de 24 semanas. Esos pacientes reclutados estarán orientados para realizar una carga viral en plasma después de 12 y 24 semanas de reclutamiento. Esperamos que para la semana 24, el 8% de los individuos reclutados alcanzan el punto final primario del estudio, que es la falla virológica antirretroviral, y las muestras de sangre de estos individuos también se enviarán al laboratorio Díaz para pruebas de resistencia genotípica.

Los casos y controles se definirán como:

• Casos: individuos infectados con VIH con subtipo C, subtipo F o formularios recombinantes BF que usan TL+D durante al menos 24 semanas y tienen una carga viral de plasma confirmada> 200 copias/ml. Esperamos incluir muestras de 200 personas que experimentan insuficiencia virológica como se definió anteriormente.
• Controles: individuos infectados con VIH con subtipo C, subtipo F o formularios recombinantes BF que usan TL+D durante al menos 24 semanas y tienen una carga viral plasmática confirmada <50 copias/ml. Seleccionaremos al azar 400 muestras de los individuos control para caracterizar por secuenciación genómica de las cepas del VIH presentes al inicio, antes del inicio del tratamiento.

Según el número total de PLWH que recibe CART que contiene DTG en estos tres sitios, nuestros resultados preliminares que muestran una tasa de falla virológica del 8%, y suponiendo que el 10% se perderá en el seguimiento, reclutaremos 2.500 PLWH para obtener 200 personas que experimentan una falla virológica. Según nuestros resultados preliminares, es seguro asumir conservadoramente que el 10% de estos pacientes albergarán TDR al inicio.

Coordinación de la inclusión de PLWH en los sitios clínicos:

En Brasil, todas las personas infectadas con VIH tienen derecho a acceso libre a la terapia antirretroviral. A partir de noviembre de 2018, 170,000 personas estaban recibiendo DTG a través del sistema de salud pública. Los participantes para el presente estudio serán reclutados en 5 grandes unidades clínicas, todos altamente experimentados en la realización de estudios multicéntricos. En cada sitio se contratará a una enfermera de investigación especialmente dedicada. Él/ella será responsable de identificar, reclutar, consentir y garantizar el seguimiento de los participantes del estudio.

Gestión de la base de datos:

Se establecerá un repositorio privado en GitHub (https://github.com/) Eso dará acceso a investigadores remotos (médicos y enfermeras) y a la coordinación central para el manejo y análisis de datos en el Laboratorio de Retrovirología de Díaz. Prepararemos un formulario corto en formato de Excel para que los investigadores remotos lo usen para ingresar los datos y serviremos como un formulario de informe de caso electrónico. Para cada paciente, los investigadores remotos ingresarán los datos necesarios, y todas las entradas se combinarán en una base de datos y derribarán los archivos de individuos en nuestras computadoras en el laboratorio de retrovirología para que se almacenen fuera de línea. Los análisis serán realizados por el Dr. James R Hunter del Laboratorio de Retrovirología.

Resultados anticipados y enfoques alternativos:

No anticipamos dificultades para reclutar el número esperado de casos y controles. No obstante, expandirse a otros sitios no debería representar ningún desafío importante. Esto se debe a que los laboratorios en cada uno de los cinco sitios son responsables de realizar cargas virales para varias instalaciones de atención primaria en sus respectivas ciudades. Por lo tanto, los mismos procedimientos podrían ampliarse para reclutar participantes de instalaciones de atención primaria ubicadas en la proximidad de los principales hospitales.