HIV -resistentie tegen geneesmiddelen bij personen die falen van Tenofovir/Lamivudine en Dolutegravir First Line Regime in Brazilië

Specifieke doelen We staan op het punt van de globale uitrol van de tweede generatie Integrase Strand-Transfer-remmer (Insti) Dolutegravir (DTG) (DTG), zoals de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) nu de combinatie van DTG + 2 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIS) (NRTI's) als eerste en tweede lijntherapie aanbeveelt. Als gevolg hiervan zullen miljoenen mensen die met HIV leven (PLWH) binnenkort DTG ontvangen. In klinische onderzoeken, die voornamelijk mensen waren die besmet waren met HIV-1-subtype B, vertoonde de combinatie van DTG + 2 NRTI's een zeer hoge werkzaamheid en was verworven resistentie tegen geneesmiddelen afwezig (eerstelijnsbehandeling) of zeer zeldzaam (tweedelijnsbehandeling) in het geval van virologisch falen. Het is niet duidelijk of deze hoge werkzaamheid en het gebrek aan verworven resistentie tegen geneesmiddelen kunnen worden geëxtrapoleerd naar de klinische praktijk in landen met een laag en gemiddeld inkomen, waar de meeste PLWH woont en waar de meeste infecties te wijten zijn aan niet-B-subtypen. Bovendien voldeden in de cruciale studies voor de initiële behandeling met DTG aan kandidaten die virus herbergen die resistent zijn tegen NRTI's aan de uitsluitingscriteria van deze studies voldeden. Hoewel DTG -falen in eerste lijnregimes in klinische onderzoeken de afwezigheid van integrasebestendigheid onthullen, is het denkbaar dat mutaties in andere HIV -genomische regio's zoals 5´PPT (NEF) kunnen bijdragen aan DTG -gebrek aan werkzaamheid.

Brazilië was het eerste land in het midden inkomen dat gratis en universele toegang gaf tot antiretrovirale medicijnen aan door HIV geïnfecteerde personen. Sinds 2014 bevelen lokale richtlijnen aan dat alle door HIV geïnfecteerde personen worden gestart met therapie, ongeacht het aantal CD4. Sinds januari 2017 worden alle patiënten gestart op een DTG met drievoudig regime. Vanaf november 2018 ontvingen 170.000 personen DTG via het volksgezondheidssysteem. Het is een prioriteit van de volksgezondheid om het risico van virologisch falen en de daaropvolgende ontwikkeling van insti-resistentie in deze real-life-instellingen te evalueren. Onze voorlopige gegevens uit Brazilië gaven een hoog virologisch faalpercentage van 8% aan na 18 maanden behandeling TL+D. Bovendien werd verworven resistentie tegen geneesmiddelen waargenomen bij eerstelijns virologische fouten (15 van de 84 onderzochte personen). Een relatief hoge snelheid van verzonden resistentie tegen geneesmiddelen (TDR) werd ook waargenomen bij die 84 personen (15,6%) Onze centrale hypothese is dat TDR kan worden geassocieerd en bijdraagt aan virologisch falen met DTG in de klinische praktijk. Om deze centrale hypothese te testen, zullen we PLWH falende DTG bevattende regimes in Brazilië identificeren, een modelland voor grootschalige DTG-implementatie waarbij verschillende HIV-subtypen co-circuleren. De inzichten die met deze studies zijn gegenereerd, zullen in de toekomst bijdragen aan een effectiever gebruik van de tweede generatie insti.

De specifieke doelen van dit voorstel zijn als volgt:

1. Onderzoek de invloed van het verzonden resistentie van geneesmiddelen, HIV -cladeprofiel en immunologische en virologische kenmerken bij personen die first line -regime falen met Tenofovir/3TC + Dolutegravir na 24 weken behandeling in Brazilië.
2. Bepaal het genotypische resistentieprofiel bij personen die falen van het eerste lijnregime met tenofovir/3TC + DTG na 24 weken behandeling in Brazilië.
3. Bepaal welke veranderingen in de 3'-PPT worden waargenomen bij virussen van patiënten die TL+D-falen ervaren en beoordelen of deze nieuwe resistentieroute bijdraagt aan verworven resistentie tegen geneesmiddelen in de klinische praktijk.

De resultaten van de voorgestelde studie kunnen worden gebruikt om de zorg voor PLWH te optimaliseren door de richtlijnen van de behandeling en de interpretatie -algoritmen voor geneesmiddelenresistentie te verbeteren.

Onderzoeksplan Betekenis De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft onlangs de HIV-richtlijnen voor behandelingsbehandeling gewijzigd en beveelt nu de tweede generatie Integrase Strand-Transfer-remmer (Insti) Dolutegravir (DTG) + 2 Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIS) aan als eerste en tweede lijntherapie voor mensen die met HIV leven (PLWH). Dientengevolge zullen miljoenen mensen die met HIV leven (PLWH) binnenkort DTG ontvangen in landen met lage en middeninkomen waar de meerderheid van PLWH woont. Overwegingen van de WHO voor de overgang van op Efavirenz gebaseerde regimes naar op DTG gebaseerde regimes zijn de hoge werkzaamheid van op DTG gebaseerde regimes, de relatief lage kosten voor het produceren van generieke DTG-formuleringen en het lage risico voor baseline DTG-weerstand en verworven DTG-resistentie. In klinische onderzoeken toonden DTG + 2 nucleoside reverse transcriptase-remmers (NRTI's) een hoge werkzaamheid bij behandeling van naïeve patiënten met virale onderdrukking (<50 c/ml) bij week 48 in 90% (flamingo), 88% (lente-2), 88% (single) en 82% (aria) van de deelnemers met slechts 1-2% van het raam van <50 c/ml. Van groot belang toonden deze onderzoeken aan dat in het geval van virologisch falen geen bekende resistentie -geassocieerde mutaties (RAM's) konden worden gedetecteerd in het integrase- en reverse transcriptase -gen. Evenzo vertoonde DTG + 2 NRTI's een hoge werkzaamheid bij de behandeling ervaren Insti naïeve PLWH en verworven resistentie tegen geneesmiddelen was zeldzaam5. Deelnemers aan klinische proef worden echter geselecteerd en nauwlettend gevolgd, inclusief extra bezoeken van de arts, frequentere virale belastingmetingen en genotypische resistentieanalyses, en worden sneller geschakeld naar andere combinatie -antiretrovirale therapie (CART) in het geval van virologisch falen. Het is niet duidelijk of deze hoge werkzaamheid en het gebrek aan verworven resistentie tegen geneesmiddelen doorgaan in de klinische praktijk in landen met lage en middeninkomen. Daarom is het nu een prioriteit van de volksgezondheid om het risico van virologisch falen en de daaropvolgende ontwikkeling van insti -resistentie in echte instellingen in deze landen te evalueren. We stellen voor om dergelijke studies uit te voeren in Brazilië, een land met 860.000 PLWH, omdat dit land al DTG-regimes heeft geïmplementeerd en dus kan dienen als een model voor andere lage- en middeninkomenslanden.

Voorlopige gegevens over werkzaamheid en verworven geneesmiddelresistentie van DTG + 2 NRTI's in Brazilië.

Vanaf januari 2017 is het aanbevolen eerstelijnsregime in Brazilië de combinatie van vaste dosis van generieke tenofovir 300 mg plus lamivudine 300 mg gecombineerd met DTG 50 mg (TL+D). In 2017 begon 54.175 PLWH TL+D als eerstelijnsregime in Brazilië, en 26.417 PLWH werden geschakeld van Raltegravir-bevattende kar naar TL+D, bestaande uit 77% van de personen die in dit land wagen. 8% van de personen die TL+D ontvingen, had een virale belasting> 50 c/ml na 18 maanden behandeling die hoger is dan verwacht op basis van de resultaten van klinische proeven. Over het algemeen, van de 581.064 personen die in Brazilië in Brazilië worden behandeld, presenteerde 85% virale belastingen <50 c/ml (bron: MS/SVS/Departamento de ist, Aids e Hepatites Virais, Brasil). Vanaf november 2018 ontvangen 170.000 PLWH DTG in Brazilië.

Onder 84 personen die een virologisch falen ervoeren tijdens de eerstelijnsbehandeling met TL+D, presenteerden 11 viremie op laag niveau (50-500 c/ml), bij vijf patiënten (5,9%) Major Resistance Associated Mutations werden gedetecteerd bij in: 2 patiënten met R263Q, één met G118R, één met E138A en één met R263R/K in plus K70E+M184V in RT. Zes (7,1%) extra personen presenteerden kleine resistentiemutaties: L74i/m (2 gevallen); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; en M50i. De prevalentie van de polymorfe in mutaties L101I en T124A, die in vitro route zijn voor resistentie, waren respectievelijk 53,5% en 46,4%, aanzienlijk hoger dan bij Braziliaanse insti -naïeve patiënten. Acht (9,5%) patiënten vertoonden T+L RAM in de RT, waaronder 3 met K70E+M184V. Mutaties die niet gerelateerd zijn aan TL+D (bijv. TAMS, NNRTI en PI) waren aanwezig bij 25,6% van de patiënten, significant hoger dan in een representatieve nationale steekproef van 1.568 antiretrovirale naïeve patiënten die we hebben getest. Daarom geeft de detectie van in en RT-rammen bij virologisch falen aan dat geselecteerde weerstand tegen eerstelijns TL+D vaker voorkomt dan wat is gemeld in klinische onderzoeken. De schijnbare associatie tussen TL+D -falen in Brazilië en TDR moet beter worden geëvalueerd, evenals de rol van in polymorfe mutaties die kunnen ontstaan tijdens het falen van DTG. Samen rechtvaardigen deze resultaten verder onderzoek naar virologisch falen en daaropvolgende verworven insti -weerstand in deze setting.

Onder 84 personen die een virologisch falen ervoeren tijdens de eerstelijnsbehandeling met TL+D, presenteerden 11 viremie op laag niveau (50-500 c/ml), bij vijf patiënten (5,9%) Major Resistance Associated Mutations werden gedetecteerd bij in: 2 patiënten met R263Q, één met G118R, één met E138A en één met R263R/K in plus K70E+M184V in RT. Zes (7,1%) extra personen presenteerden kleine resistentiemutaties: L74i/m (2 gevallen); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; en M50i. De prevalentie van de polymorfe in mutaties L101I en T124A, die in vitro route zijn voor resistentie, waren respectievelijk 53,5% en 46,4%, aanzienlijk hoger dan bij Braziliaanse insti -naïeve patiënten. Acht (9,5%) patiënten vertoonden T+L RAM in de RT, waaronder 3 met K70E+M184V. Mutaties die niet gerelateerd zijn aan TL+D (bijv. TAMS, NNRTI en PI) waren aanwezig bij 25,6% van de patiënten, significant hoger dan in een representatieve nationale steekproef van 1.568 antiretrovirale naïeve patiënten die we hebben getest. Daarom geeft de detectie van in en RT-rammen bij virologisch falen aan dat geselecteerde weerstand tegen eerstelijns TL+D vaker voorkomt dan wat is gemeld in klinische onderzoeken. De schijnbare associatie tussen TL+D -falen in Brazilië en TDR moet beter worden geëvalueerd, evenals de rol van in polymorfe mutaties die kunnen ontstaan tijdens het falen van DTG. Samen rechtvaardigen deze resultaten verder onderzoek naar virologisch falen en daaropvolgende verworven insti -weerstand in deze setting.

BENADERING

Studieontwerp: dit is een prospectieve geneste case control -studie waarin het baseline HIV -profiel wordt vergeleken van personen die virologisch falen ervaren tot TL+D -regime na 24 weken behandelingsinitiatie (gevallen) tot willekeurig geselecteerde 2: 1 controle personen met virale lading geleide detectielimieten 24 weken na de initiatie van de behandeling.

Identificatie van PLWH die faalt in DTG in Brazilië PLWH zal worden opgenomen op 5 grote klinische locaties in Brazilië: één verzamelplaats zal zich in het verre zuiden van Brazilië bevinden waar 85% van de stammen subtype C zijn, het noordoosten van Brazilië waar 30% van de monsters subtype F, de stad van Santos, de stad Santos is, zuidelijke van Brazilse waar 50% van Brazilse is, BRF_28, de stad van Brazile, BRF_28, de stad van Brazilië. CRF_29 en unieke recombinante vormen), Sao Paulo en Rio de Janeiro. Op elke site zal een onderzoeksverpleegkundige PLWH identificeren die een TL + D -regime zal initiëren, en basismonsters worden verzameld en naar het Central Laboratory (R Diaz, PI) worden verzonden na een informele toestemming. Op dit moment zullen epidemiologische, virologische en immunologische gegevens van elke patiënt worden verzameld en worden opgeslagen in een centrale database. We verwachten 2500 patiënten te werven die antiretrovirale therapie in een periode van 24 weken starten. Die aangeworven patiënten zullen worden georiënteerd om een plasma -virale belasting uit te voeren na 12 en 24 weken werving. We verwachten dat in week 24 8% van de aangeworven personen het primaire eindpunt van de studie zal bereiken, het antiretrovirale virologisch falen, en bloedmonsters van deze individuen zullen ook naar het Diaz -laboratorium worden gestuurd voor genotypische resistentietests.

Gevallen en bedieningselementen worden gedefinieerd als:

• Gevallen: HIV -geïnfecteerde personen met subtype C, subtype F of BF -recombinante vormen die ten minste 24 weken TL+D gebruiken en een bevestigde plasma -virale belasting> 200 kopieën/ml hebben. We verwachten monsters op te nemen van 200 personen die virologisch falen ervaren zoals hierboven gedefinieerd.
• Controles: HIV -geïnfecteerde personen met subtype C-, subtype F- of BF -recombinante vormen die ten minste 24 weken TL+D gebruiken en een bevestigde plasma -virale belasting <50 kopieën/ml hebben. We zullen willekeurig 400 monsters selecteren van controle -individuen om te karakteriseren door de genomische sequencing van de HIV -stammen die aanwezig zijn bij aanvang, vóór de initiatie van de behandeling.

Op basis van het totale aantal PLWH-ontvangst van DTG met kar op deze drie locaties, onze voorlopige resultaten die een virologisch faalpercentage van 8% aantonen, en ervan uitgaande dat 10% verloren gaat voor follow-up, zullen we 2500 PLWH werven om 200 personen te verkrijgen die 200 personen ervaren. Op basis van onze voorlopige resultaten is het veilig om conservatief aan te nemen dat 10% van deze patiënten TDR bij aanvang zullen herbergen.

Coördinatie van opname van PLWH op de klinische locaties:

In Brazilië hebben alle door HIV geïnfecteerde personen recht op vrije toegang tot antiretrovirale therapie. Vanaf november 2018 ontvingen 170.000 personen DTG via het volksgezondheidssysteem. Deelnemers voor de huidige studie zullen worden geworven in 5 grote klinische eenheden, allemaal zeer ervaren in het uitvoeren van multicenter -onderzoeken. Op elke site zal een speciaal toegewijde onderzoeksverpleegkundige worden aangenomen. Hij/zij zal verantwoordelijk zijn voor het identificeren, werven, instemmen en zorgen voor follow-up van deelnemers aan de studie.

Databasebeheer:

Er wordt een privérepository ingesteld op github (https://github.com/) Dat geeft toegang tot externe onderzoekers (artsen en verpleegkundigen) en tot centrale coördinatie voor gegevensbeheer en analyse bij het Retrovirology Laboratory van Diaz. We zullen een korte vorm in Excel -indeling voorbereiden voor de externe onderzoekers om te gebruiken om de gegevens in te voeren en als een elektronisch casusrapportformulier te dienen. Voor elke patiënt zullen onderzoekers op afstand de benodigde gegevens invoeren, en alle inzendingen worden gecombineerd in een database en brengen de individuele bestanden naar onze computers in het Retrovirology Lab om offline te worden opgeslagen. De analyses worden uitgevoerd door Dr. James R Hunter van het Retrovirology Lab.

Verwachte resultaten en alternatieve benaderingen:

We verwachten geen problemen bij het werven van het verwachte aantal gevallen en controles. Desalniettemin zou het uitbreiden naar andere sites geen grote uitdaging moeten zijn. Dit komt omdat de laboratoria in elk van de vijf locaties verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van virale belastingen voor verschillende eerstelijnszorgfaciliteiten in hun respectieve steden. Daarom kunnen dezelfde procedures worden uitgebreid om deelnemers te werven van eerstelijnszorgfaciliteiten in de nabijheid van de belangrijkste ziekenhuizen.