HIV -lægemiddelresistens blandt individer, der mislykkes Tenofovir/Lamivudine og DoluteGravir First Line Regime i Brasilien

Specifikke mål Vi er på randen af den globale udrulning af anden generations integrase-strengoverførselsinhibitor (INSTI) DoluteGravir (DTG), som Verdenssundhedsorganisationen (WHO) nu anbefaler kombinationen af DTG + 2 Nucleoside Reverse Transkriptase-hæmmere (NRTIS) som første- og anden linjebehandling. Som et resultat vil millioner af mennesker, der lever med HIV (PLWH), snart modtage DTG. I kliniske forsøg, der hovedsageligt omfattede mennesker inficeret med HIV-1-undertype B, demonstrerede kombinationen af DTG + 2 NRTI'er meget høj effektivitet og erhvervet lægemiddelresistens var fraværende (førstelinjebehandling) eller meget sjælden (anden linje behandling) i tilfælde af virologisk svigt. Det er ikke klart, om denne høje effektivitet og mangel på erhvervet lægemiddelresistens kan ekstrapoleres til klinisk praksis i lav- og mellemindkomstlande, hvor størstedelen af PLWH bor, og hvor de fleste infektioner skyldes ikke-B-undertyper. I de pivotale undersøgelser til indledende behandling med DTG opfyldte kandidater, der indeholdt virusresistente over for NRTI'er, udelukkelseskriterierne for disse undersøgelser. Selvom DTG -fiasko i første linjesegimer i kliniske forsøg afslører fraværet af integrasemodstand, kan det tænkes, at mutationer i andre HIV -genomiske regioner, såsom 5´PTT (NEF), kunne bidrage til DTG -mangel på effektivitet.

Brasilien var det første mellemindkomstland, der gav fri og universel adgang til antiretrovirale lægemidler til HIV-inficerede individer. Siden 2014 anbefaler lokale retningslinjer, at alle HIV -inficerede individer startes på terapi uanset CD4 -tælling. Siden januar 2017 startes alle patienter på en DTG, der indeholder tredobbelt regime. Fra november 2018 modtog 170.000 individer DTG gennem det offentlige sundhedssystem. Det er en folkesundhedsprioritet at evaluere risikoen for virologisk svigt og den efterfølgende udvikling af Insti-resistens i disse virkelige indstillinger. Vores foreløbige data fra Brasilien indikerede en høj virologisk svigthastighed på 8% efter 18 måneders behandling TL+D. Derudover blev erhvervet lægemiddelresistens observeret i første linje virologiske fiaskoer (15 ud af 84 undersøgte individer). En relativt høj hastighed af transmitteret lægemiddelresistens (TDR) blev også observeret blandt disse 84 individer (15,6%) Vores centrale hypotese er, at TDR kan være forbundet og bidrage til virologisk svigt med DTG i klinisk praksis. For at teste denne centrale hypotese, identificerer vi PLWH, der svigter DTG, der indeholder regimer i Brasilien, et modelland til storskala DTG-implementering, hvor forskellige HIV-undertyper co-cirkulerer. Den indsigt, der genereres med disse undersøgelser, vil bidrage til en mere effektiv anvendelse af anden generation Insti i fremtiden.

De specifikke mål med dette forslag er som følger:

1. Undersøg påvirkningen af transmitteret lægemiddelresistens, HIV -cladeprofil og immunologiske og virologiske træk blandt individer, der mislykkes første linjesegime med tenofovir/3TC + doluteGravir efter 24 ugers behandling i Brasilien.
2. Bestem den genotypiske modstandsprofil blandt individer, der mislykkes første linjebelastning med tenofovir/3TC + DTG efter 24 ugers behandling i Brasilien.
3. Bestem, hvilke ændringer i 3'-PPT, der observeres hos vira fra patienter, der oplever TL+D-svigt, og vurdere, om denne nye resistensvej bidrager til erhvervet lægemiddelresistens i klinisk praksis.

Resultaterne fra den foreslåede undersøgelse kan bruges til at optimere pleje af PLWH ved at forbedre behandlingsretningslinjerne og lægemiddelresistenstolkningsalgoritmer.

Forskningsplan Betydning Verdenssundhedsorganisationen (WHO) ændrede for nylig HIV-behandlingsretningslinjerne og anbefaler nu anden generations Integrase Strand-Transfer Inhibitor (Insti) DoluteGravir (DTG) + 2 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIS) som første- og andenliniebehandling for mennesker med HIV (PLWH). Som et resultat vil millioner af mennesker, der lever med HIV (PLWH), snart modtage DTG i lande med lav og mellemindkomst, hvor størstedelen af PLWH bor. Overvejelser fra WHO for overgangen fra Efavirenz-baserede regimer til DTG-baserede regimer er den høje effektivitet af DTG-baserede regimer, de relativt lave omkostninger ved produktion af generiske DTG-formuleringer og den lave risiko for baseline DTG-resistens og erhvervet DTG-resistens. I kliniske forsøg demonstrerede DTG + 2 nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (NRTI'er) høj effektivitet hos behandling naive patienter med viral undertrykkelse (<50 C/ml) ved uge 48 hos 90% (flamingo), 88% (fjeder-2), 88% (enkelt) og 82% (ARIA) af deltagerne med kun 1-2% af dataene ikke i vinduet på vinduet. Af største betydning viste disse forsøg, at i tilfælde af virologisk svigt kunne ingen kendte resistensassocierede mutationer (RAM'er) påvises i integrasen og omvendt transkriptasegen. Tilsvarende viste DTG + 2 NRTI'er høj effektivitet i behandlingen oplevede Insti naive PLWH og erhvervet lægemiddelresistens var sjælden5. Imidlertid vælges og overvåges kliniske forsøgsdeltagere og overvåges nøje, herunder ekstra læges besøg, hyppigere måling af viral belastning og genotypiske resistensanalyser og skiftes hurtigere til anden kombination af antiretroviral terapi (CART) i tilfælde af virologisk svigt. Det er ikke klart, om denne høje effektivitet og mangel på erhvervet lægemiddelresistens vil fortsætte i klinisk praksis i lande med lav og mellemindkomst. Derfor er det nu en folkesundhedsprioritet at evaluere risikoen for virologisk svigt og efterfølgende udvikling af Insti -resistens i det virkelige liv omgivelser i disse lande. Vi foreslår at udføre sådanne undersøgelser i Brasilien, et land med 860.000 PLWH, da dette land allerede implementerede DTG-regimer og således kan tjene som en model for andre lande med lav og mellemindkomst.

Foreløbige data om effektivitet og erhvervet lægemiddelresistens for DTG + 2 NRTI'er i Brasilien.

Fra januar 2017 er det anbefalede førstelinjesegime i Brasilien den faste dosiskombination af generisk tenofovir 300 mg plus lamivudin 300 mg kombineret med DTG 50 mg (TL+D). I 2017 startede 54.175 PLWH TL+D som førstelinjesegime i Brasilien, og 26.417 PLWH blev skiftet fra Raltegravir-holdige vogn til TL+D, der omfattede 77% af individer, der indledte vogn i dette land. 8% af individer, der modtog TL+D, havde en viral belastning> 50 C/ml efter 18 måneders behandling, hvilket er højere end forventet baseret på kliniske forsøgsresultater. Generelt, fra de 581.064 individer til behandling i Brasilien fra december 2017, præsenterede 85% med virale belastninger <50 C/ml (kilde: MS/SVS/Departamento de Ist, AIDS E Hepatites Virais, Brasil). Fra november 2018 modtager 170.000 PLWH DTG i Brasilien.

Blandt 84 individer, der oplevede virologisk svigt under førstelinjebehandling med TL+D, blev 11 præsenteret viræmi på lavt niveau (50-500 C/ml), hos fem patienter (5,9%) hovedresistensassocierede mutationer blev påvist i i: 2 patienter med R263Q, en med G118R, en med E138A og en med R263R/K i i plus K70e+M184V i RT. Seks (7,1%) yderligere individer præsenterede mindre i resistensmutationer: L74I/M (2 tilfælde); G140R+G163R; V151a; V151i; T97A; E157q; og M50i. Forekomsten af det polymorfe i mutationer L101I og T124A, som er in vitro -vej for resistens, var henholdsvis 53,5% og 46,4% signifikant højere end hos brasilianske insti naive patienter. Otte (9,5%) patienter præsenterede T+L RAM i RT, inklusive 3 med K70E+M184V. Mutationer, der ikke var relateret til TL+D (f.eks. Tams, NNRTI og PI), var til stede hos 25,6% af patienterne, signifikant højere end i en repræsentativ national prøve på 1.568 antiretrovirale naive patienter, vi har testet. Derfor indikerer påvisning af IN- og RT-rams ved virologisk svigt, at valgt modstand mod førstelinje TL+D er mere almindelig end hvad der er rapporteret i kliniske forsøg. Den tilsyneladende sammenhæng mellem TL+D -svigt i Brasilien og TDR bør evalueres bedre såvel som rollen som i polymorfe mutationer, der kan opstå under DTG -svigt. Sammen berettiger disse resultater yderligere undersøgelser af virologisk svigt og efterfølgende erhvervede Insti -resistens i denne indstilling.

Blandt 84 individer, der oplevede virologisk svigt under førstelinjebehandling med TL+D, blev 11 præsenteret viræmi på lavt niveau (50-500 C/ml), hos fem patienter (5,9%) hovedresistensassocierede mutationer blev påvist i i: 2 patienter med R263Q, en med G118R, en med E138A og en med R263R/K i i plus K70e+M184V i RT. Seks (7,1%) yderligere individer præsenterede mindre i resistensmutationer: L74I/M (2 tilfælde); G140R+G163R; V151a; V151i; T97A; E157q; og M50i. Forekomsten af det polymorfe i mutationer L101I og T124A, som er in vitro -vej for resistens, var henholdsvis 53,5% og 46,4% signifikant højere end hos brasilianske insti naive patienter. Otte (9,5%) patienter præsenterede T+L RAM i RT, inklusive 3 med K70E+M184V. Mutationer, der ikke var relateret til TL+D (f.eks. Tams, NNRTI og PI), var til stede hos 25,6% af patienterne, signifikant højere end i en repræsentativ national prøve på 1.568 antiretrovirale naive patienter, vi har testet. Derfor indikerer påvisning af IN- og RT-rams ved virologisk svigt, at valgt modstand mod førstelinje TL+D er mere almindelig end hvad der er rapporteret i kliniske forsøg. Den tilsyneladende sammenhæng mellem TL+D -svigt i Brasilien og TDR bør evalueres bedre såvel som rollen som i polymorfe mutationer, der kan opstå under DTG -svigt. Sammen berettiger disse resultater yderligere undersøgelser af virologisk svigt og efterfølgende erhvervede Insti -resistens i denne indstilling.

NÆRME SIG

Undersøgelsesdesign: Dette er en potentiel indlejret case case control -undersøgelse, der sammenligner baseline -HIV -profilen for individer, der oplever virologisk manglende tl+d -regime efter 24 ugers behandlingsinitiering (sager) til tilfældigt valgte 2: 1 -kontrolindivider med viral belastningsbellow -detektionsgrænser 24 uger efter behandlingsinitiering.

Identifikation af PLWH, der mislykkes DTG i Brasilien PLWH, vil blive inkluderet på 5 store kliniske steder i Brasilien: et samlingssted vil være i det sydlige del af Brasilien, hvor 85% af stammerne er undertype C, det nordøstlige af Brasilien, hvor 30% af prøver er undertype f, City of Santos, sydøst for Brasilien, hvor 50% af silen er bf-rekombinante former (CRF_28, Santos, sydøst for Brasilien CRF_29 og unikke rekombinante former), Sao Paulo og Rio de Janeiro. På hvert sted identificerer en forskningssygeplejerske PLWH, der vil indlede et TL + D -regime, og baseline -prøver vil blive indsamlet og sende til det centrale laboratorium (R Diaz, PI) efter et uformel samtykke. På dette tidspunkt indsamles epidemiologiske, virologiske og immunologiske data fra hver patient og opbevares i en central database. Vi forventer at rekruttere 2.500 patienter, der initierer antiretroviral terapi i en 24-ugers periode. De rekrutterede patienter vil være orienteret til at udføre en plasmaviral belastning efter 12 og 24 ugers rekruttering. Vi forventer, at 8% af de rekrutterede individer i uge 24 når det primære slutpunkt for undersøgelsen, som er den antiretrovirale virologiske svigt, og blodprøver fra disse individer vil også blive sendt til Diaz Laboratory for genotypisk resistenstest.

Sager og kontroller vil blive defineret som:

• Tilfælde: HIV -inficerede individer med undertype C, subtype F eller BF -rekombinante former, der bruger TL+D i mindst 24 uger og har en bekræftet plasmaviral belastning> 200 kopier/ml. Vi forventer at inkludere prøver fra 200 individer, der oplever virologisk fiasko som defineret ovenfor.
• Kontroller: HIV -inficerede individer med undertype C, subtype F eller BF -rekombinante former, der bruger TL+D i mindst 24 uger og har en bekræftet viral belastning <50 kopier/ml. Vi vælger tilfældigt 400 prøver fra kontrolindivider for at karakterisere ved genomisk sekventering af HIV -stammerne, der er til stede ved baseline, før behandlingsinitiering.

Baseret på det samlede antal PLWH, der modtager DTG, der indeholder CART på disse tre steder, vores foreløbige resultater, der viser en virologisk svigthastighed på 8%, og hvis vi antager, at 10% vil gå tabt til opfølgning, rekrutterer vi 2.500 PLWH for at opnå 200 individer, der oplever virologisk svigt. Baseret på vores foreløbige resultater er det sikkert at konservativt antage, at 10% af disse patienter vil have TDR ved baseline.

Koordinering af inkludering af PLWH på de kliniske steder:

I Brasilien har alle HIV -inficerede individer ret til fri adgang til antiretroviral terapi. Fra november 2018 modtog 170.000 individer DTG gennem det offentlige sundhedssystem. Deltagere til den nuværende undersøgelse rekrutteres i 5 store kliniske enheder, alle meget erfarne i udførelsen af multicenterundersøgelser. På hvert sted ansættes en specielt dedikeret forskningssygeplejerske. Han/hun er ansvarlig for at identificere, rekruttere, samtykke og sikre opfølgning af undersøgelsesdeltagere.

Databasestyring:

Et privat arkiv vil blive oprettet på GitHub (https://github.com/) Det vil give adgang til fjernforskere (læger og sygeplejersker) og til central koordinering for datastyring og analyse på Diaz's retrovirology laboratorium. Vi vil udarbejde en kort form i Excel -format til de eksterne forskere til at bruge til at indtaste dataene og fungere som en elektronisk sagsrapportformular. For hver patient indtaster eksterne forskere de nødvendige data, og alle poster vil blive kombineret i en database og bringe individets filer ned på vores computere på retrovirology laboratoriet, der skal gemmes offline. Analyserne udføres af Dr. James R Hunter fra Retrovirology Lab.

Forventede resultater og alternative tilgange:

Vi forventer ikke vanskeligheder ved at rekruttere det forventede antal sager og kontroller. Ikke desto mindre bør udvidelse til andre websteder ikke repræsentere nogen større udfordring. Dette skyldes, at laboratorierne på hvert af de fem steder er ansvarlige for at udføre virale belastninger til flere primære plejefaciliteter i deres respektive byer. De samme procedurer kunne således udvides til at rekruttere deltagere fra primærplejefaciliteter beliggende i nærheden af hovedhospitaler.