Устойчивость к лекарственной устойчивость к ВИЧ среди людей, которые терпят неудачу в Тенофовире/Ламивудине и Долутегравире Первой линии в Бразилии в Бразилии

Специфические цели мы находимся на грани глобального развертывания ингибитора ингибитора цепочки цепочки второго поколения (Insti) Dolutegravir (DTG), поскольку Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует комбинацию ингибиторов реверсий нуклеозидов DTG + 2. В результате миллионы людей, живущих с ВИЧ (PLWH), скоро получат DTG. В клинических испытаниях, которые в основном включали людей, инфицированных подтипом ВИЧ-1, комбинация DTG + 2 NRTI продемонстрировала очень высокую эффективность, и приобретенная лекарственная устойчивость отсутствовала (лечение первой линии) или очень редкое (лечение второй линии) в случае вирусологической недостаточности. Неясно, можно ли экстраполировать эту высокую эффективность и отсутствие приобретенной лекарственной устойчивости в клиническую практику в странах с низким и средним уровнем дохода, где живет большинство ПЛВ и где большинство инфекций связано с не-подтипами. Кроме того, в ключевых исследованиях для первоначального лечения DTG кандидаты, устойчивые к вирусам, соответствовали критериям исключения этих исследований. Хотя неудача DTG в схемах первой линии в клинических испытаниях показывает отсутствие резистентности к интегразе, возможно, что мутации в других областях генома ВИЧ, таких как 5'ppt (NEF), могут способствовать отсутствию эффективности DTG.

Бразилия была первой страной со средним уровнем дохода, которая предоставила бесплатный и универсальный доступ к антиретровирусным препаратам для ВИЧ-инфицированных людей. С 2014 года местные руководящие принципы рекомендуют, чтобы все инфицированные ВИЧ -инфицированные люди были начаты на терапии независимо от количества CD4. С января 2017 года все пациенты начинаются с DTG, содержащего тройной режим. По состоянию на ноябрь 2018 года 170 000 человек получали DTG через систему общественного здравоохранения. Это приоритет общественного здравоохранения-оценить риск вирусологической неудачи и последующего развития устойчивости к инсти, в этих реальных условиях. Наши предварительные данные из Бразилии показали высокий уровень вирусологической недостаточности 8% после 18 месяцев лечения TL+D. Более того, приобретенная лекарственная устойчивость наблюдалась в вирусологических неудачах первой линии (15 из 84 исследованных людей). Относительно высокая скорость передаваемой лекарственной устойчивости (TDR) также наблюдалась среди 84 особей (15,6%) Наша центральная гипотеза состоит в том, что TDR может быть связан и способствовать вирусологической недостаточности с DTG в клинической практике. Чтобы проверить эту центральную гипотезу, мы идентифицируем DTG, содержащий схемы DTG PLWH, в Бразилии, модельной стране для крупномасштабной реализации DTG, где различные подтипы ВИЧ совместно. Понимание, полученные с этими исследованиями, будет способствовать более эффективному использованию Insti второго поколения в будущем.

Конкретные цели этого предложения следующие:

1. Изучите влияние передаваемой лекарственной устойчивости, профиля клады ВИЧ и иммунологических и вирусологических особенностей среди людей, терпящих неудачу с режимом первой линии с Tenofovir/3TC + Dolutegravir после 24 недель лечения в Бразилии.
2. Определите профиль генотипической устойчивости среди людей, терпищих неудачу в схеме первой линии с DTG Tenofovir/3TC + после 24 недель лечения в Бразилии.
3. Определите, какие изменения в 3'-PPT наблюдаются у вирусов от пациентов, испытывающих неудачу TL+D, и оцените, способствует ли этот новый путь резистентности в приобретенную лекарственную устойчивость в клинической практике.

Результаты предлагаемого исследования могут быть использованы для оптимизации ухода за ПЛВ в путем улучшения руководящих принципов лечения и алгоритмов интерпретации лекарственной устойчивости.

Значение плана исследований Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно изменила руководящие принципы лечения ВИЧ и в настоящее время рекомендует ингибитор ингибитора цепочки цепочки второго поколения (Insti) долутегравир (DTG) + 2 ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIS) в качестве терапии первым и вторым линии для людей, живущих с ВИЧ (PLWH). В результате миллионы людей, живущих с ВИЧ (PLWH), скоро получат DTG в странах с низким и средним уровнем дохода, где живет большинство PLWH. Соображения ВОЗ о переходе от схем на основе Эфавиренца к схемам на основе DTG являются высокой эффективностью схем на основе DTG, относительно низкой затрат на создание общих составов DTG, а также низкий риск базового сопротивления DTG и приобретенные резистентность к DTG. В клинических испытаниях ингибиторы обратной транскриптазы DTG + 2 нуклеозида (NRTIS) продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с наивными лечением с подавлением вируса (<50 C/мл) на 48 неделе у 90% (фламинго), 88% (Spring-2), 88% (одиночные) и 82% (ARIA) из участников только 1-2%. Очень важно, что эти исследования показали, что в случае вирусологической недостатки не известные мутации, связанные с резистентностью (RAMS), может быть обнаружено в гене интеграции и обратной транскриптазы. Аналогичным образом, DTG + 2 NRTIS показали высокую эффективность при лечении, испытывавшем наивную ПЛВ, и приобретенная лекарственная устойчивость была редко. Тем не менее, участники клинических испытаний отбираются и внимательно следуют, включая посещения дополнительных врачей, более частые измерения вирусной нагрузки и анализ генотипической устойчивости, и они более быстро переключаются на другую комбинированную антиретровирусную терапию (CART) в случае вирологической недостаточности. Неясно, будет ли эта высокая эффективность и отсутствие приобретенной лекарственной устойчивости в клинической практике в странах с низким и средним уровнем дохода. Следовательно, в настоящее время является приоритетом общественного здравоохранения для оценки риска вирусологической неудачи и последующего развития устойчивости к инстиальному в реальных условиях в этих странах. Мы предлагаем провести такие исследования в Бразилии, стране с 860 000 PLWH, поскольку эта страна уже внедрила режимы DTG и, таким образом, может служить моделью для других стран с низким и средним уровнем дохода.

Предварительные данные об эффективности и приобретенной лекарственной устойчивости DTG + 2 NRTI в Бразилии.

С января 2017 года рекомендуемый режим первой линии в Бразилии представляет собой комбинацию фиксированной дозы общего тенофовира 300 мг плюс ламивудин 300 мг в сочетании с DTG 50 мг (TL+D). В 2017 году 54 175 PLWH запустили TL+D в качестве режима первой линии в Бразилии, а 26 417 PLWH были переключены с Raltegravir-содержащей тележки на TL+D, составляя 77% людей, инициирующих корзину в этой стране. 8% людей, получавших TL+D, имели вирусную нагрузку> 50 C/мл после 18 месяцев лечения, что выше, чем ожидалось, на основе результатов клинических испытаний. В целом, по состоянию на лечение в Бразилии 581 064 человек, 85%, представленные с вирусными нагрузками <50 C/мл (источник: MS/SVS/DESTAMENTO DEST, СПИД Эйд E -Гепатиты Virais, Brasil). По состоянию на ноябрь 2018 года 170 000 PLWH получают DTG в Бразилии.

Среди 84 человек, которые испытывали вирусологическую недостаточность во время лечения первой линии с помощью TL+D, 11 представляли виремию низкого уровня (50-500 C/мл), у пяти пациентов (5,9%), связанных с основной резистентностью, были обнаружены у в: 2 пациентах с R263Q, один с G118R, один с E138A и одним с R263R/k in plus k70e+M.184v. Шесть (7,1%) дополнительных людей представили незначительные в мутациях сопротивления: L74I/M (2 случая); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; и M50i. Распространенность полиморфного в мутациях L101I и T124A, которые являются пути in vitro для устойчивости, составляли 53,5% и 46,4%, соответственно, значительно выше, чем у бразильских пациентов с наивными наивными. Восемь (9,5%) пациентов представили T+L RAM в RT, в том числе 3 с K70E+M184V. Мутации, не связанные с TL+D (например, TAMS, NNRTI и PI), присутствовали у 25,6% пациентов, что значительно выше, чем у репрезентативной национальной выборки из 1568 антиретровирусных пациентов с наивными пациентами. Следовательно, обнаружение in и RT RAMS при вирусологической недостаточности указывает на то, что выбранная устойчивость к TL+D первой линии встречается чаще, чем о том, о чем сообщалось в клинических испытаниях. Очевидная связь между неудачей TL+D в Бразилии и TDR должна быть лучше оценена, а также роль полиморфных мутаций, которые могут возникнуть во время неудачи DTG. Вместе эти результаты гарантируют дальнейшие исследования вирусологической недостаточности и последующей приобретенной резистентности к инсти, в этом условиях.

Среди 84 человек, которые испытывали вирусологическую недостаточность во время лечения первой линии с помощью TL+D, 11 представляли виремию низкого уровня (50-500 C/мл), у пяти пациентов (5,9%), связанных с основной резистентностью, были обнаружены у в: 2 пациентах с R263Q, один с G118R, один с E138A и одним с R263R/k in plus k70e+M.184v. Шесть (7,1%) дополнительных людей представили незначительные в мутациях сопротивления: L74I/M (2 случая); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; и M50i. Распространенность полиморфного в мутациях L101I и T124A, которые являются пути in vitro для устойчивости, составляли 53,5% и 46,4%, соответственно, значительно выше, чем у бразильских пациентов с наивными наивными. Восемь (9,5%) пациентов представили T+L RAM в RT, в том числе 3 с K70E+M184V. Мутации, не связанные с TL+D (например, TAMS, NNRTI и PI), присутствовали у 25,6% пациентов, что значительно выше, чем у репрезентативной национальной выборки из 1568 антиретровирусных пациентов с наивными пациентами. Следовательно, обнаружение in и RT RAMS при вирусологической недостаточности указывает на то, что выбранная устойчивость к TL+D первой линии встречается чаще, чем о том, о чем сообщалось в клинических испытаниях. Очевидная связь между неудачей TL+D в Бразилии и TDR должна быть лучше оценена, а также роль полиморфных мутаций, которые могут возникнуть во время неудачи DTG. Вместе эти результаты гарантируют дальнейшие исследования вирусологической недостаточности и последующей приобретенной резистентности к инсти, в этом условиях.

ПОДХОД

Дизайн исследования: это проспективное вложенное исследование контроля того, сравнивающее базовый профиль ВИЧ у людей, испытывающих вирусологическую неудачу с режимом TL+D после 24 недель инициации лечения (случаи) для случайного выбранного контрольных людей 2: 1 с ограничениями обнаружения вирусной нагрузки 24 недели после начала лечения.

Идентификация PLWH, которые терпят неудачу DTG в Бразилии PLWH, будет включена в 5 больших клинических объектов в Бразилии: один участок сбора будет на дальнем юге Бразилии, где 85% штаммов являются подтипом C, к северо-востоку от Бразилии, где 30% образцов являются подтип F, CRF_28, юг Бразилии, где 50% подключений-BF-рекомком. рекомбинантные формы), Сан -Паулу и Рио -де -Жанейро. На каждом месте исследовательская медсестра будет идентифицировать PLWH, который инициирует режим TL + D, а базовые образцы будут собраны и отправятся в центральную лабораторию (R Diaz, PI) после неформального согласия. В настоящее время эпидемиологические, вирусологические и иммунологические данные будут собираться у каждого пациента и храниться в центральной базе данных. Мы ожидаем, что в 24-недельный период мы будем набирать 2500 пациентов, инициирующих антиретровирусную терапию. Эти набранные пациенты будут ориентированы на выполнение вирусной нагрузки в плазме после 12 и 24 недель пополнения. Мы ожидаем, что к 24 -й неделе 8% набранных людей достигнут первичной конечной точки исследования, которая является антиретровирусной вирусологической недостаточностью, и образцы крови от этих людей также будут отправлены в Лабораторию Диаса для тестирования генотипической устойчивости.

Случаи и элементы управления будут определены как:

• Случаи: Инфицированные ВИЧ люди с подтипом C, подтипом F или рекомбинантными формами BF, которые используют TL+D в течение не менее 24 недель и имеют подтвержденную вирусную нагрузку в плазме> 200 экземпляров/мл. Мы рассчитываем включить образцы от 200 человек, испытывающих вирусологическую недостаточность, как определено выше.
• Контроль: инфицированные ВИЧ -инфицированные люди с подтипом C, подтипом F или рекомбинантными формами BF, которые используют TL+D в течение не менее 24 недель и имеют подтвержденную плазменную вирусную нагрузку <50 копий/мл. Мы случайным образом выбираем 400 образцов от контрольных индивидуумов, чтобы охарактеризовать геномное секвенирование штаммов ВИЧ, присутствующих на исходном уровне, до начала лечения.

Основываясь на общем количестве DTG, содержащей CART, содержащую DTG, на этих трех участках, наши предварительные результаты показывают частоту вирусологического сбоя в 8%, и предполагая, что 10% будут потеряны для последующего наблюдения, мы будем набирать 2500 PLWH, чтобы получить 200 человек, испытывающих вирусологическую неудачу. Основываясь на наших предварительных результатах, можно консервативно предположить, что 10% этих пациентов будут питаться TDR на исходном уровне.

Координация включения ПЛВ в клинических участках:

В Бразилии все инфицированные ВИЧ -инфицированные люди имеют право на свободный доступ к антиретровирусной терапии. По состоянию на ноябрь 2018 года 170 000 человек получали DTG через систему общественного здравоохранения. Участники настоящего исследования будут набираются в 5 крупных клинических подразделениях, все это очень опытные в проведении многоцентровых исследований. На каждом сайте будет нанята специальная специальная исследовательская медсестра. Он/она будет отвечать за выявление, набор, согласие и обеспечение наблюдения за участниками исследования.

Управление базой данных:

Частный репозиторий будет настроен на GitHub (https://github.com/) Это даст доступ к удаленным исследователям (врачам и медсестрам) и центральной координации для управления данными и анализа в лаборатории ретровирологии Диаса. Мы подготовим короткую форму в формате Excel для удаленных исследователей, чтобы использовать данные и служить в качестве формы отчета о электронном случае. Для каждого пациента удаленные исследователи введут необходимые данные, и все записи будут объединены в базу данных и выведут файлы отдельных лиц на наши компьютеры в лаборатории ретровирологии для хранения в автономном режиме. Анализ будет проведен доктором Джеймсом Р. Хантером из ретровирологической лаборатории.

Ожидаемые результаты и альтернативные подходы:

Мы не ожидаем трудностей при наборе ожидаемого количества дел и контролей. Тем не менее, расширение на другие сайты не должно представлять какую -либо серьезную проблему. Это связано с тем, что лаборатории в каждом из пяти участков несут ответственность за выполнение вирусных нагрузок для нескольких учреждений первичной медицинской помощи в своих городах. Таким образом, те же процедуры могут быть расширены для набора участников из учреждений первичной медицинской помощи, расположенных в непосредственной близости от основных больниц.