HIV -kábítószer -rezisztencia a tenofovir/lamivudin és a dolutegravir első vonalú kezelési rendjében Brazíliában

Különleges célok A második generációs integras szál-transzfer-inhibitor (Insti) Dolutegravir (DTG) globális bevezetésének küszöbén vagyunk, mivel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) most a DTG + 2 nukleozid-reverzis-inhibitorok (NRTIS) kombinációját ajánlja első és második vonalbeli terápiaként. Ennek eredményeként a HIV -vel (PLWH) élő emberek milliói hamarosan megkapják a DTG -t. A klinikai vizsgálatokban, amelyek elsősorban a HIV-1 B altípussal fertőzött emberekbe kerültek, a DTG + 2 NRTI kombinációja nagyon magas hatékonyságot mutatott, és a szerzett gyógyszerrezisztencia hiányzott (első vonalbeli kezelés) vagy nagyon ritka (második vonalbeli kezelés) virológiai kudarc esetén. Nem egyértelmű, hogy ezt a nagy hatékonyság és a szerzett gyógyszerrezisztencia hiánya extrapolálható-e az alacsony és közepes jövedelmű országokban a klinikai gyakorlatba, ahol a PLWH többsége és ahol a legtöbb fertőzés nem B altípusokból származik. Ezenkívül a DTG -vel folytatott kezdeti kezelésre vonatkozó pivotális vizsgálatokban az NRTI -kkel szembeni vírus -rezisztens jelöltek teljesítették e vizsgálatok kizárási kritériumait. Noha a klinikai vizsgálatokban az első vonalbeli kezelési rendszerek DTG -kudarca feltárja az integázis -rezisztencia hiányát, elképzelhető, hogy más HIV genomiális régiókban, például az 5'PPT (NEF) mutációk hozzájárulhatnak a DTG hatékonyságának hiányához.

Brazília volt az első közepes jövedelmű ország, amely ingyenes és egyetemes hozzáférést biztosít az antiretrovirális gyógyszerekhez a HIV-fertőzött egyének számára. 2014 óta a helyi iránymutatások azt javasolják, hogy az összes HIV -fertőzött egyént a CD4 számától függetlenül kezdje el a terápián. 2017. januárja óta az összes beteget hármas kezelési DTG -vel indítják. 2018 novemberétől 170 000 ember kapott DTG -t a közegészségügyi rendszeren keresztül. Közegészségügyi prioritás a virológiai kudarc kockázatának és az insti-rezisztencia későbbi kialakulásának értékelése ezekben a valós életben. A brazilból származó előzetes adataink magas virológiai meghibásodási arányt mutattak, 8% -os 18 hónapos kezelés után, TL+D. Ezenkívül az első vonalbeli virológiai kudarcokban (a 84 vizsgált egyén közül 15) szerzett gyógyszerrezisztenciát figyeltek meg. A 84 egyed körében (15,6%) viszonylag magas a továbbított gyógyszerrezisztencia (TDR) aránya is. Központi hipotézisünk az, hogy a TDR társulhat és hozzájárulhat a virológiai kudarchoz a DTG -vel a klinikai gyakorlatban. Ennek a központi hipotézisnek a teszteléséhez azonosítjuk a PLWH meghibásodó DTG-jét, amely Brazíliában, a nagyméretű DTG megvalósításának modell országa, ahol a HIV különféle altípusai társulnak. Az ezekkel a vizsgálatokkal generált betekintés a jövőben hozzájárul a második generációs Insti Insti -jének hatékonyabb felhasználásához.

A javaslat konkrét célja a következők:

1. Vizsgálja meg az átterjedt gyógyszer -rezisztencia, a HIV -clade profil és az immunológiai és virológiai jellemzők hatását az egyének körében, akik a tenofovir/3TC + dolutegravir első vonalú kezelési kezelési rendszert nem sikerül brazíliai 24 hetes kezelés után.
2. Határozza meg a genotípusos rezisztencia profilt az egyének körében, akik a tenofovir/3TC + DTG -vel nem sikerül az első vonalú kezelési rendet, 24 hetes kezelés után Brazíliában.
3. Határozza meg, hogy a 3'-PPT-ben milyen változásokat figyelnek meg a TL+D kudarcban szenvedő betegek vírusokban, és felméri, hogy ez az új rezisztencia út hozzájárul-e a szerzett gyógyszerrezisztenciahoz a klinikai gyakorlatban.

A javasolt tanulmány eredményei felhasználhatók a PLWH gondozásának optimalizálására a kezelési iránymutatások és a gyógyszerrezisztencia -értelmezési algoritmusok javításával.

Kutatási terv jelentősége Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) nemrégiben megváltoztatta a HIV-kezelési iránymutatásokat, és most javasolja a második generációs integras szál-transzfer-inhibitor (Insti) Dolutegravir (DTG) + 2 nukleozid-reverz transzkriptáz-inhibitorok (NRTI) első és második sorrendjének kezelését a HIV-vel élő emberek első és második sorrendjének kezelésére. Ennek eredményeként a HIV-vel (PLWH) élő emberek milliói hamarosan DTG-t kapnak alacsony és közepes jövedelmű országokban, ahol a PLWH többsége él. A WHO megfontolása az efavirenz-alapú kezelési rendszerekről a DTG-alapú rendszerekre való áttéréshez a DTG-alapú rendszerek magas hatékonysága, az általános DTG-készítmények előállításának viszonylag alacsony költségei, valamint a kiindulási DTG-ellenállás és a megszerzett DTG-rezisztencia alacsony kockázata. A klinikai vizsgálatok során a DTG + 2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók (NRTI) magas hatékonyságot mutattak a naiv vírusszuppresszióban szenvedő betegekben (<50 c/ml) a 48. héten 90% -on (flamingó), 88% (tavasz-2), 88% (egyszeri) és 82% -os (aria). Nagyon fontos, hogy ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy virológiai kudarc esetén nem ismertek ismert rezisztencia -kapcsolódó mutációkat (RAMS) az integrase és a reverz transzkriptáz génben. Hasonlóképpen, a DTG + 2 NRTI -k magas hatékonyságát mutatták a kezelésben, a tapasztalt instire naiv PLWH, és a szerzett gyógyszerrezisztencia ritka volt. A klinikai vizsgálatok résztvevőit azonban kiválasztják és szorosan figyelemmel kísérik, ideértve az orvosi látogatásokat, a gyakoribb vírusterhelés -méréseket és a genotípusos rezisztencia -elemzéseket, és virológiai kudarc esetén gyorsabban átváltják őket más kombinált antiretrovirális terápiára (CART). Nem egyértelmű, hogy ez a magas hatékonyság és a szerzett gyógyszerrezisztencia hiánya folytatódik-e a klinikai gyakorlatban az alacsony és közepes jövedelmű országokban. Ezért ma közegészségügyi prioritás az, hogy felmérjük a virológiai kudarc kockázatát és az insti -rezisztencia későbbi kialakulását a valós életben ezekben az országokban. Javasoljuk, hogy végezzen ilyen tanulmányokat Brazíliában, egy olyan országban, ahol 860 000 PLWH van, mivel ez az ország már végrehajtotta a DTG-kezelési rendszereket, és így modellként szolgálhat más alacsony és közepes jövedelmű országok számára.

A DTG + 2 NRTI -k hatékonyságáról és szerzett gyógyszerrezisztenciájáról szóló előzetes adatok Brazíliában.

2017 januárjától az ajánlott első vonalbeli rend brazília a 300 mg általános tenofovir rögzített dózis kombinációja, plusz lamivudin 300 mg, 50 mg DTG-vel (TL+D) kombinálva. 2017-ben 54 175 PLWH indította a TL+D-t Brazíliában első vonalbeli kezelési rendként, és 26 417 PLWH-t váltottak át a Raltegravir-tartalmú kosárról a TL+D-re, amely az egyének 77% -át tartalmazza az országban. A TL+D -t kapó egyének 8% -ánál volt vírusterhelés,> 50 c/ml volt a 18 hónapos kezelés után, amely a vártnál magasabb a klinikai vizsgálati eredmények alapján. Általánosságban elmondható, hogy a brazíliai kezeléssel foglalkozó 581 064 személy 2017. decemberében 85% -uk vírusterheléssel rendelkezik, <50 c/ml (forrás: MS/SVS/DisionAnto de Ist, AIDS E hepatites virais, Brasil). 2018 novemberétől 170 000 PLWH kap DTG -t Brazíliában.

A 84 olyan személy közül, akiknek a TL+D-vel végzett első vonalbeli kezelés során virológiai kudarcot szenvedtek, 11 alacsony szintű viremiát (50-500 C/ml) mutattak, öt betegnél (5,9%) fő rezisztencia társult mutációkban detektáltak: 2 R263Q-ban szenvedő betegnél, egy G118R-vel, egy E138A-val, és egy R263R/K-vel. Hat (7,1%) további egyén mutattak rezisztencia mutációkban: L74i/M (2 eset); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; és M50i. Az L101i és a T124a mutációkban a polimorf prevalenciája, amelyek in vitro rezisztencia útja, 53,5%, illetve 46,4% volt, szignifikánsan magasabb, mint a brazil instire naiv betegekben. Nyolc (9,5%) beteg mutatott be T+L RAM -ot az RT -ben, köztük 3 K70E+M184V -vel. A TL+D -vel nem összefüggő mutációk (például TAMS, NNRTI és PI) a betegek 25,6% -ánál voltak jelen, szignifikánsan magasabb, mint egy 1568 antiretrovirális naiv beteg reprezentatív nemzeti mintájában. Ezért az IN és az RT RAM-ok kimutatása virológiai hiba esetén azt jelzi, hogy az első vonalú TL+D-vel szembeni kiválasztott rezisztencia gyakoribb, mint a klinikai vizsgálatokban. A Brazíliában és a TDR -ben a TL+D kudarc látszólagos összefüggését, valamint a polimorf mutációk szerepét, amelyek a DTG kudarc során jelentkezhetnek. Ezek az eredmények együttesen indokolják a virológiai kudarc további vizsgálatát és az azt követő szerzett insti -rezisztenciát ebben a környezetben.

A 84 olyan személy közül, akiknek a TL+D-vel végzett első vonalbeli kezelés során virológiai kudarcot szenvedtek, 11 alacsony szintű viremiát (50-500 C/ml) mutattak, öt betegnél (5,9%) fő rezisztencia társult mutációkban detektáltak: 2 R263Q-ban szenvedő betegnél, egy G118R-vel, egy E138A-val, és egy R263R/K-vel. Hat (7,1%) további egyén mutattak rezisztencia mutációkban: L74i/M (2 eset); G140R+G163R; V151a; V151i; T97a; E157Q; és M50i. Az L101i és a T124a mutációkban a polimorf prevalenciája, amelyek in vitro rezisztencia útja, 53,5%, illetve 46,4% volt, szignifikánsan magasabb, mint a brazil instire naiv betegekben. Nyolc (9,5%) beteg mutatott be T+L RAM -ot az RT -ben, köztük 3 K70E+M184V -vel. A TL+D -vel nem összefüggő mutációk (például TAMS, NNRTI és PI) a betegek 25,6% -ánál voltak jelen, szignifikánsan magasabb, mint egy 1568 antiretrovirális naiv beteg reprezentatív nemzeti mintájában. Ezért az IN és az RT RAM-ok kimutatása virológiai hiba esetén azt jelzi, hogy az első vonalú TL+D-vel szembeni kiválasztott rezisztencia gyakoribb, mint a klinikai vizsgálatokban. A Brazíliában és a TDR -ben a TL+D kudarc látszólagos összefüggését, valamint a polimorf mutációk szerepét, amelyek a DTG kudarc során jelentkezhetnek. Ezek az eredmények együttesen indokolják a virológiai kudarc további vizsgálatát és az azt követő szerzett insti -rezisztenciát ebben a környezetben.

MEGKÖZELÍTÉS

Vizsgálati terv: Ez egy prospektív beágyazott esettanulmány -vizsgálat, amely összehasonlítja a TL+D -kezelést követő egyének kiindulási HIV -profilját, amelyben a vírusterhelés -detektálási határértékek 24 hetes kezelés megkezdése után 24 hetes kezelés (esetek) után 24 héttel a kezelés után 24 héttel a kezelés után 2: 1 kontrollos egyéneket végeznek.

Azok a PLWH azonosítása, akik Brazíliában nem sikerülnek DTG-t, a PLWH 5 nagy klinikai helyszínen kerül beillesztésre Brazíliában: Az egyik gyűjtőhely Brazília távoli déli részén található, ahol a törzsek 85% -a C altípus, Brazília északkeleti részén, ahol a minták 30% -a f-altípus, a Santos város, a délkelet-brazília, a brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília délkeleti részén, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília, a Brazília. CRF_29 és egyedi rekombináns formák), Sao Paulo és Rio de Janeiro. Az egyes helyszíneken egy kutatási ápoló azonosítja a PLWH -t, amely TL + D kezelést kezdeményez, és az alapmintákat összegyűjtik, és informális beleegyezés után elküldik a Központi Laboratóriumnak (R Diaz, PI). Ebben az időben minden betegből járványtani, virológiai és immunológiai adatokat gyűjtenek és egy központi adatbázisban tárolnak. Arra számítunk, hogy 2500 beteget toborozunk, amely 24 hetes időszakban kezdeményez antiretrovirális terápiát. A toborzott betegeket a 12 és 24 hetes toborzás után plazma vírusterhelés elvégzésére irányítják. Arra számítunk, hogy a 24. héten a toborzott egyének 8% -a éri el a vizsgálat elsődleges végpontját, amely az antiretrovirális virológiai kudarc, és ezeknek az egyéneknek a vérmintáit is elküldik a Diaz laboratóriumba a genotípusos rezisztencia -tesztelés céljából.

Az esetek és a kezelőszervek a következők:

• Esetek: HIV -fertőzött egyének C altípussal, F altípussal vagy BF rekombináns formákkal, akik legalább 24 hétig használják a TL+D -t, és megerősített plazma vírusterheléssel rendelkeznek> 200 példány/ml. Arra számítunk, hogy a fentiekben meghatározottak szerint 200 egyénből származó mintákat vesznek fel.
• Kontrollok: HIV -fertőzött egyének C altípussal, F altípussal vagy BF rekombináns formákkal, amelyek legalább 24 hétig használnak TL+D -t, és megerősített plazmavírráthasználattal rendelkeznek <50 példányban. Véletlenszerűen kiválasztunk 400 mintát a kontroll egyénekből annak érdekében, hogy a kezelés megkezdése előtt a kiindulási állapotban jelenlévő HIV -törzsek genomi szekvenálásával jellemezzük.

A három helyen a CART-t tartalmazó DTG teljes száma alapján az előzetes eredményeink 8% -os virológiai meghibásodási arányt mutatnak, és feltételezve, hogy 10% -uk elveszik a nyomon követéshez, 2500 plwh-t toborozunk annak érdekében, hogy 200 egyén virológiai kudarcot kapjon. Előzetes eredményeink alapján biztonságos, hogy konzervatív módon feltételezzük, hogy ezeknek a betegeknek a 10% -a fogja a TDR -t a kiindulási állapotban.

A PLWH beillesztésének koordinálása a klinikai helyeken:

Brazíliában az összes HIV -fertőzött egyéneknek jogosultak az antiretrovirális kezeléshez. 2018 novemberétől 170 000 ember kapott DTG -t a közegészségügyi rendszeren keresztül. A jelen vizsgálat résztvevőit 5 nagy klinikai egységben toborozzák, amelyek mindegyike nagymértékben tapasztalattal rendelkezik a multicentrikus vizsgálatok elvégzésében. Mindegyik helyszínen egy speciálisan elkötelezett kutatási ápolót fognak felvenni. Ő lesz a felelős a tanulmányi résztvevők azonosításáért, toborzásáért, beleegyezéséért és annak biztosításáért.

Adatbázis -kezelés:

A GitHub -on privát tárolóval kerül beállítva (https://github.com/) Ez hozzáférést biztosít a távoli kutatókhoz (orvosok és ápolók), valamint az adatkezelés és elemzés központi koordinációjához a Diaz Retrovirology Laboratory -ban. Készítünk egy rövid űrlapot Excel formátumban a távoli kutatók számára, hogy felhasználhassák az adatok megadását és elektronikus esettanulmányként szolgálnak. Minden beteg számára a távoli kutatók beírják a szükséges adatokat, és az összes bejegyzést egy adatbázisba kombinálják, és az egyének fájljait a Retrovirology Lab számítógépére hozják, hogy offline állapotban legyen. Az elemzéseket Dr. James R Hunter végzi a Retrovirology Lab -ból.

Várható eredmények és alternatív megközelítések:

Nem várjuk el a várt esetek és ellenőrzések számának toborzásának nehézségeit. Mindazonáltal más webhelyekre való kiterjesztés nem jelenthet jelentős kihívást. Ennek oka az, hogy az öt hely mindegyikének laboratóriumai felelősek a vírusterhelések elvégzéséért a városuk számos alapellátási létesítményében. Így ugyanazokat az eljárásokat lehet kibővíteni a résztvevők toborzásához az alapellátási létesítményekből, amelyek a fő kórházak közelében helyezkednek el.