乳がんのハイリスク患者（HYPART）における1週間対2週間のHYPフラクション補助放射線療法。 (HYPART)

目的: 局所領域制御、急性毒性および晩期毒性、生活の質 (QoL)、生存率、および原発後の二次癌について、2 週間に対して少数分割アジュバント全乳房/胸壁および/または局所リンパ節放射線療法の 1 週間のスケジュールをテストする乳がん患者の手術。

文献のレビュー 合計 8,000 人を超える女性を対象とした 4 つの無作為化試験では、25 分割の 50Gy に対して、より少数のより大きな分割での総線量を比較しており、いずれも局所腫瘍制御と後期の副作用に関して良好な結果を報告しています.1-4 総用量を適切に調整することで、少なくとも標準的な 5 週間のレジメンと同じくらい安全で効果的な 15 分割または 16 分割のスケジュールを 3 週間にわたって実施できます。

ロイヤル マースデン病院/グロスターシャー オンコロジー センターと、主に腋窩リンパ節陰性の腫瘍が直径 5cm 未満の合計 2,644 人の女性を対象としたオンタリオ州の試験を含む、早期乳癌における放射線療法の分割の変更に関する 2008 年のコクラン レビューでは、2Gy を超える放射線療法の分割は、少なくとも 2Gy と同程度に効果的であると結論付けられました。 a) 局所無再発生存率 (絶対差 0.4%、95% CI 1.5% ～ 2.4%)、b) 乳房の外観 (リスク比 (RR) 1.01、 95% CI 0.88 ～ 1.17; p=0.86)、c) 5 年生存率 (RR 0.97、95% CI 0.78 ～ 1.19; p=0.75)、d) 5 年後晩期皮膚毒性 (RR 0.99、95% CI 0.44 ～ 2.22; p=0.98、 e) 皮下組織における晩期放射線毒性 (RR1.0、95% CI 0.78 ～ 1.28、p=0.99) 2Gy分割で50Gyの対照スケジュールと比較した再発率は、41.6Gy後に0.2%（95% CI 1.3%～2.6%）でした 39Gy後に0.9％（95％CI 0.8％から3.7％）。 STARTA では、写真と患者の自己評価により、50 Gy よりも 39 Gy 後の晩期有害事象の発生率が低いことが示唆され、写真による乳房外観の晩期変化のハザード比 (HR) は 0.69 (95% CI 0.52 ～ 0.91、p= 0.01).3 英国の START B 試験 (N=2215) では、40.05 の 5 年局所再発率の推定絶対差 50Gy と比較した Gy は -0.7% (95% CI 1.7% から 0.9%) であり、写真の乳房外観の後期変化の HR は 0.83 (95% CI 0.66 から 1.04) でした。 これらの START 試験では、国際標準の 25 分割レジメンと比較して、2 Gy を超える分割サイズでのスケジュール後の後期副作用の発生率が低いといういくつかの証拠とともに、同様の局所腫瘍制御が報告されました.4 これらの研究が発表される前の全乳房放射線療法の国際標準レジメンは、初期乳癌の女性の原発腫瘍の外科的切除後、5 週間にわたって 25 分割で合計 50Gy の線量 (1 日量) を照射するものでした。 中程度の低分割法の安全性と有効性が確立されたことで、国立衛生研究所 (NICE) の推奨によって証明されるように、3 週間にわたって 15 ～ 16 分割で 40 ～ 41Gy を使用する別の「新しい標準治療」が確立されました。 5 興味深く実用的には有用ですが、このような中等度の低分割は、乳房全体または所属リンパ節の放射線療法でさえも、低分割の有用な限界を表す可能性は低いです。

さらに、英国の FAST 研究では、全乳房に対して週 1 回のスケジュールを使用して、少分割放射線療法がテストされています。週) を 5 週間のスケジュールで 25 分割で 50Gy まで。 最初の分析では、50Gy レジメンを使用した場合、湿性落屑の発生率が高いことが示されました。しかし、中央値 28.4 ヶ月のフォローアップ後の写真評価では、分割数の少ないスケジュールで写真の外観に軽度または顕著な変化が見られました.4 乳房外観の変化の臨床評価は、28.5Gy スケジュールを使用した場合、50Gy グループと同様でしたが、30Gy スケジュールでは悪化しました。 研究の最終結果が待たれます。 UK FAST Forward study では、4096 人の患者を 40Gy/15#/3 週間、27Gy/5#/1 週間、または 26Gy/5#/1 週間に乳房全体または胸壁に無作為に割り付けました.6 彼らは、26Gy/5#/1 週間は、局所腫瘍制御の標準である 40Gy/15#/3 週間に劣らず、初期段階の患者の正常組織への影響に関しては 5 年まで安全であると結論付けました。乳癌。

少分割放射線療法は PGIMER で使用されており、同等の臨床転帰が中等度の少分割で発表されています.7-9。 インドの乳がん患者は、西部の人口と比較して、より若い年齢で発症し、より進行した段階であり、グレード3およびトリプルネガティブ腫瘍の割合が高くなっています. 少数分割放射線療法と標準分割放射線療法を比較する場合、これらの不利な要因は重要ではない可能性があります.9 鎖骨上窩への小分割時に上腕神経叢症のリスクが増加することを理由に、所属リンパ節への極度の小分割について留保が存在するが、当研究所では過去50年間、上腕神経叢症の報告なしに中等度の小分割が使用されてきた.10,11 同様に、適度に少分割された 2 週間のレジメンが臨床試験で使用されており、安全であることがわかっています.10 上記の証拠を考慮すると、鎖骨上窩の照射を含む場合でも、英国では標準治療として 15 分割の 40Gy が推奨されています。

最近、王等。乳房切除術後の高リスク乳癌患者を対象とした無作為試験の結果を発表しました.11 彼らは、従来型および低分割法で同様の 5 年間の臨床転帰と晩期毒性を報告した。 この研究は、乳癌患者における 3 週間の局所リンパ節照射 (RNI) の安全性も確立しました。 彼らは、5 年で 19% のリンパ浮腫率を報告しました。 2D 技術を使用した 40 Gy/15 フラクション/3 週間のハイポフラクションによる RNI の結果を発表しました。 登録番号 NCT04175821).12

このような背景に対して、鎖骨上窩アジュバント放射線療法の有無にかかわらず、乳房および胸壁への放射線療法の 1 週間と 2 週間を比較する第 III 相無作為化非劣性研究には、1018 人の患者が含まれます。 一次エンドポイントは局所制御であり、二次エンドポイントは急性および晩期放射線毒性、QoL、生存率および二次がんです。

5. 準備作業: i) 同意書の準備。 ii) CRF、PIS、評価シートの作成 詳細な研究方法 この研究は、無作為化、非劣性、非盲検、第 3 相試験であり、患者は単一の施設から募集されます。 他の機関も参加希望者を募集します。 この研究に含まれる患者は、米国癌合同委員会（AJCC）第8版、国際連合対癌（TNM病期分類を使用）に従ってステージIII乳癌として術前に病期分類されます。 補助化学療法を受けた患者は病理学的ステージが反映され、術前補助化学療法を受けた患者はより高いステージ（臨床/病理学的）が反映されます。 組織学的に証明された腫瘍摘出術/乳房切除術後の放射線療法に適した乳房癌症例を持つ合計1018人の患者がこの研究に登録されます。 患者は、インドのチャンディーガルにある放射線腫瘍学ポスト大学院医学教育研究研究所で評価されます。 徹底的な臨床検査に続いて、ヘモグラム、肝機能検査、腎機能検査、マンモグラフィー、胸部 X 線、腹部/CECT 胸部、腹部および骨盤の超音波検査、全身の骨スキャンを含む定期的な検査が行われます。 書面によるインフォームドコンセントは、すべての患者から取得されます。

無作為化とマスキング 適格な患者は、1 週間または 2 週間の放射線療法を受けるように無作為に割り当てられ (1:1)、層別化せずに、コンピューターで作成された中央無作為化スケジュールに従って単純な無作為化を行います。 研究チームの放射線腫瘍医が参加者を登録し、追跡データ収集に関与する研究スタッフが参加者を介入に割り当てます。 治療の割り当てはマスクされません。

放射線療法 胸壁、腋窩レベル III、および鎖骨上窩への放射線療法の線量は、研究群では 1 週間にわたって 5 分割で 26Gy、対照群では 2 週間にわたって 10 分割で 34Gy になります。 BCS 患者は、8Gy/2#/2 日間の連続ブーストまたは同時統合ブースト (SIB) を、研究アームで 34Gy、対照アームで 42Gy の合計線量まで受けます。 治療は、6 MV または 10 MV の光子エネルギーを持つ線形加速器で行われます。 ブーストは、光子または電子で行うことができます。 1cmのボーラスは、すべての乳房切除後の患者に使用され、研究群では毎日、対照群では治療の50％で使用されます。 線量は 2D 技術の中間分離で処方され、線量は 3 次元コンフォーマル (3D-CRT) または強度変調放射線療法 (IMRT) で計画ターゲット ボリュームの 95% をカバーします。

鎖骨上窩（SCF）およびレベル III の腋窩は、リンパ管浸潤を伴う T3-4 疾患、グレード 3 または N2 疾患、および適切な腋窩郭清後にネオアジュバント化学療法で治療される T3-4 疾患の患者で治療されます。 レベル I および II の腋窩は、腋窩郭清が不十分な患者（リンパ節が 10 個未満）でのみ照射されます。 領域への処方線量は、二次元放射線治療技術における皮下 3 cm の点への線量、または 3D-CRT または IMRT で計画目標体積の 95% をカバーする線量として定義されます。

内部乳房リンパ節 (IMN) 放射線は、T3-4 中央および内側象限病変および N2 疾患の患者で行われます。 IMNs は、別の 12 x 5 cm 単一フィールドで照射されます。 最初の 5 つの肋間スペースは、IMN ターゲット ボリュームに含まれます。 IMN フィールドの内側の境界は正中線になります。正中線の外側 5 cm。上縁は、鎖骨上領域の下縁に隣接します。下縁は剣状突起の上になります。 線量は 34Gy/10#/2 週間になります。 線量は3cmの深さで処方されます。 イメージングは​​、研究アームで隔日にセットアップ検証のために行われ、コントロールアームで週に1回行われます。

エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性の腫瘍にはホルモン療法を、HER2 陽性疾患の患者には抗 HER2 標的療法（トラスツズマブなど）を、手頃な価格で提供することができます。

評価 患者は、放射線治療前、放射線治療中は週に 1 回、放射線治療の 2 週間後に、病歴、身体検査、および血液検査について評価されます。 患者は、放射線療法後 2 年間は 3 か月ごと、その後 3 ～ 5 年は 6 か月ごと、その後は 1 年ごとに追跡調査されます。 皮膚、皮下毒性および化粧品の評価は、治療前に行われ、その後、研究の定期的なフォローアップで行われます。 急性放射線毒性は、RTOG グレーディング システムに従って評価および評価されます。 晩期放射線毒性は、放射線治療腫瘍学グループおよび欧州がん研究治療機構の後期放射線罹患率スケールで評価されます。 美容評価は、ハーバード/ NSABP / RTOG乳房美容グレーディングスケールを使用して、ベースライン、3年および5年で行われます。 生活の質（QoL）は、EORTC QLQ -30、EORTC QLQ-BR 23 でベースライン、3 年および 5 年で評価されます。

統計学的考察 この研究の主要な仮説は、1 週間の放射線治療による局所領域再発は 2 週間の放射線治療による局所再発よりも劣っていないということです。 主要評価項目は局所再発 (LRR) です。 過去のデータ (Wang et al.) に基づくと、3 週間の RT での 5 年 LRR 率は約 8% であると予想されます。 5 年間の LRR 率が 13% を超えない場合、1 週間の RT は 2 週間の RT よりも劣っていないと見なされます。 LRR が各治療グループ内で指数分布に従う場合、この非劣性マージンは 1.67 のハザード比 (HR) に対応します。

サンプル サイズの計算は、nQuery バージョン 8.5.2.0 のモジュール STE0S-3 を使用して実行されました。 5% の有意水準で片側検定を使用して少なくとも 80% の検出力を提供するには、合計 94 の LRR イベントが必要です。 想定される失敗率の下で、10% の不適格またはフォローアップの喪失を防ぐため、目標の発生は 3 年間の発生期間で 1018 人の患者になります。 2 つのスケジュールが同等である場合、94 の LRR イベントを観察するには、最後の患者が無作為化されてから 5 年間の追跡調査が必要となり、合計研究期間は 8 年間になります。

主要な有効性エンドポイントについては、累積発生率法を使用して、異なる時点での局所領域再発の実際の発生率を推定し、局所領域再発のない死亡を競合するリスクとします。 原因固有のハザードに基づく統計的推論には、ログランク検定と Cox 回帰モデルを使用します。 Kaplan-Meier 法を使用して全生存期間と無病生存期間を計算し、ログランク検定と Cox 回帰モデルを使用してこれらのエンドポイントを分析します。 急性および遅発性毒性は、プロトコル治療との関連に基づいて、頻度と重症度として要約されます。差を比較するために χ² 検定が使用されます。 主要エンドポイントとすべての有効性エンドポイントは、修正された治療意図のある集団で分析されます（つまり、無作為化を受けるすべての適格な患者を含みますが、不適格と見なされる患者は除外されます。 研究デザインに基づいて、主要エンドポイントの局所領域再発は、片側有意水準 0•05 で分析され、両側 90% CI で報告されます。 他のすべての統計検定は両側で行われ、0.05 未満の p 値が有意と見なされます。 すべてのテストは、SPSS (社会科学用統計パッケージ) v.23.0 を使用して実行されます。