HYPofraksjonert adjuvant radioterapi i 1 versus 2 uker hos høyrisikopasienter med brystkreft (HYPART). (HYPART)

Mål: Å teste en 1-ukers plan med hypofraksjonert adjuvant helbryst/brystvegg og/eller regional nodal strålebehandling mot 2 uker for loko-regional kontroll, akutte og sene toksisiteter, livskvalitet (QoL), overlevelse og andre kreftformer etter primær kreft. kirurgi hos pasienter med brystkreft.

Gjennomgang av litteratur Fire randomiserte studier med totalt >8000 kvinner har sammenlignet en lavere totaldose i færre større fraksjoner mot 50Gy i 25 fraksjoner, og alle har rapportert gunstige resultater når det gjelder lokal svulstkontroll og sene uønskede effekter.1-4 Passende justeringer av totaldosen gjør at 15- eller 16-fraksjonsplaner kan leveres over 3 uker som er minst like sikre og effektive som standard 5-ukers regimer.

En Cochrane-gjennomgang fra 2008 av endret strålebehandlingsfraksjonering i tidlig brystkreft1 inkludert The Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center og Ontario-studier med totalt 2644 kvinner med hovedsakelig aksillærknute-negative svulster <5 cm diameter, konkluderte med at strålebehandlingsfraksjoner større enn 2Gy var minst like effektive som 2Gy fraksjonering for a) lokal residivfri overlevelse (absolutt forskjell 0,4 %, 95 % KI 1,5 % til 2,4 %), b) brystutseende (risikoforhold (RR)1,01, 95 % KI 0,88 til 1,17; p=0,86), c) overlevelse ved fem år (RR 0,97, 95 % KI 0,78 til 1,19; p=0,75), d) sen hudtoksisitet ved fem år (RR 0,99, 95 % KI 0,44 til 2,22; p=0,98, eller e) sen strålingstoksisitet i subkutant vev (RR1,0, 95 % KI 0,78 til 1,28; p=0,99).1 UK START A-studien (N=2236) viste at de estimerte absolutte forskjellene i 5-års lokal-regional tilbakefallsrater sammenlignet med kontrollskjemaet for 50Gy i 2Gy fraksjoner var 0,2 % (95 % KI 1,3 % til 2,6 %) etter 41,6 Gy og 0,9 % (95 % KI 0,8 % til 3,7 %) etter 39Gy. I STARTA antydet fotografiske og pasienters egenvurderinger lavere forekomst av sene bivirkninger etter 39 Gy enn med 50 Gy, med et hazard ratio (HR) for sen endring i fotografisk brystutseende på 0,69 (95 % KI 0,52 til 0,91,p= 0,01).3 I den britiske START B-studien (N=2215) den estimerte absolutte forskjellen i 5-års lokal-regionale tilbakefallsrater for 40,05 Gy sammenlignet med 50Gy var -0,7 % (95 % KI 1,7 % til 0,9 %), og HR for sen endring i fotografisk brystutseende var 0,83 (95 % KI 0,66 til 1,04). Disse START-studiene rapporterte lignende lokal svulstkontroll med noen bevis for lavere forekomst av sene bivirkninger etter planene med fraksjonsstørrelser større enn 2 Gy sammenlignet med det internasjonale standard 25-fraksjonsregimet.4 Det internasjonale standardregimet for helbryststrålebehandling før publisering av disse studiene var en totaldose på 50Gy i 25 fraksjoner (daglige doser) over 5 uker etter kirurgisk reseksjon av primærtumoren hos kvinner med tidlig brystkreft. Med etableringen av sikkerhet og effekt av moderat hypofraksjonering har en ny "ny standard for omsorg" ved bruk av 40-41Gy i 15 til 16 fraksjoner over 3 uker blitt etablert, som bevist av anbefalinger fra National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Selv om det er interessant og praktisk nyttig, er det usannsynlig at slik moderat hypofraksjonering representerer de nyttige grensene for hypofraksjonering for hele bryst eller til og med regional nodal strålebehandling.

Ytterligere hypofraksjonert strålebehandling har blitt testet med en gang ukentlig plan for hele brystet i den britiske FAST-studien.5 Ved å anta en α/β-verdi mellom 3 og 4 ble to forskjellige behandlingsplaner antatt å være like effektive (28,5 Gy og 30Gy i 5 fraksjoner over 5 uker) til 50Gy i 25 fraksjon over 5 ukers tidsplan. Innledende analyse har vist en høyere grad av fuktig avskalling ved bruk av 50Gy-kuren; fotografisk vurdering etter en median oppfølging på 28,4 måneder har imidlertid vist en mer mild eller markert endring i det fotografiske utseendet med den hypofraksjonerte planen.4 Kliniske vurderinger av endringer i brystutseende var lik 50Gy-gruppen ved bruk av 28.5Gy-skjemaet, men verre med 30Gy-skjemaet. Endelige resultater fra studien avventes. UK FAST Forward-studien tildelte tilfeldig 4096 pasienter til 40Gy/15#/3 uker, 27Gy/5#/1 uke eller 26Gy/5#/1 uke til hele bryst- eller brystveggen.6 De konkluderte med at 26Gy/5#/1 uke ikke var dårligere enn standarden på 40Gy/15#/3 uker for lokal svulstkontroll, og var like trygt når det gjelder normale vevseffekter i opptil 5 år hos pasienter med tidlig stadium brystkreft.

Hypofraksjonert strålebehandling har blitt brukt ved PGIMER og sammenlignbare kliniske resultater er publisert med moderat hypofraksjonering.7-9 Selv om indiske brystkreftpasienter presenterer i en yngre alder, med mer avansert stadium, og en høyere prosentandel av grad 3 og trippel negative svulster sammenlignet med den vestlige befolkningen. Disse ugunstige faktorene er kanskje ikke viktige når man sammenligner hypofraksjonert strålebehandling med standard fraksjonering.9 Det eksisterer forbehold for ekstrem hypofraksjonering til de regionale nodene med henvisning til økende risiko for brachial pleksopati ved hypofraksjonering til supraklavikulær fossa, selv om moderat hypofraksjonering har blitt brukt ved vårt institutt de siste 5 tiårene uten rapporter om noen brachial pleksopati.10,11 Tilsvarende har moderat hypofraksjonerte 2-ukers regimer blitt brukt i kliniske studier og har vist seg å være trygge.10 Gitt bevisene ovenfor, har 40Gy i 15 fraksjoner blitt anbefalt som standardbehandling i Storbritannia, selv for tilfeller som vil inkludere bestråling av den supraklavikulære fossa.

Nylig har Wang et al. publiserte resultater fra en randomisert studie i høyrisiko brystkreftpasienter etter mastektomi.11 De rapporterte lignende 5-års kliniske utfall og sen toksisitet med konvensjonell og hypofraksjonering. Denne studien etablerte også sikkerheten ved 3 ukers regional nodal bestråling (RNI) hos pasienter med brystkreft. De rapporterte en lymfødemrate på 19 % etter 5 år. Vi publiserte våre resultater av RNI med 40 Gy/15 fraksjoner/3 uker hypofraksjonering med 2D-teknikk, ved 15 år var RNI trygt og sammenlignbart med historiske data for konvensjonell fraksjonering (ClinicalTrial.gov Registreringsnr. NCT04175821).12

På denne bakgrunn vil en fase III randomisert, non-inferioritetsstudie som tester 1 uke mot 2 ukers strålebehandling mot bryst og brystvegg med eller uten supraklavikulær fossa adjuvant strålebehandling omfatte 1018 pasienter. Det primære endepunktet vil være lokoregional kontroll og sekundære endepunkter vil være akutt og sen strålingstoksisitet, QoL, overlevelse og andre kreftformer.

5. Utført forarbeid: i) Samtykkeskjemaet utarbeidet. ii) CRF, PIS, evalueringsark utarbeidet. Detaljert forskningsmetodikk Denne studien vil være en randomisert, non-inferiority, åpen fase 3-studie, med pasienter som skal rekrutteres fra ett enkelt institutt. Andre institutter vil bli invitert hvis de er villige til å delta. Pasienter som skal inkluderes i denne studien vil bli preoperativt iscenesatt i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. utgave, International Union against cancer (som bruker TNM staging) som stadium III brystkarsinom. For pasienter som får adjuvant kjemoterapi vil patologisk stadium reflekteres og de med neoadjuvant kjemoterapi vil reflekteres det stadiet som er høyere (klinisk/patologisk). Totalt 1018 pasienter med histologisk påviste tilfeller etter lumpektomi/mastektomi av brystkarsinom egnet for strålebehandling vil bli registrert i denne studien. Pasienter vil bli evaluert ved Institutt for strålingsonkologi Post Graduate Institute of Medical Education & Research, Chandigarh, India. En grundig klinisk undersøkelse etterfulgt av rutineundersøkelser som vil inkludere hemogram, leverfunksjonsprøver, nyrefunksjonstester, mammografi, røntgen av thorax, ultralyd av abdomen/CECT bryst, abdomen og bekken og hele kroppens beinskanning. Skriftlig informert samtykke vil bli tatt fra alle pasientene.

Randomisering og maskering Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert (1:1) til å motta enten 1 uke eller 2 ukers strålebehandling uten stratifisering ved enkel randomisering i henhold til en foreskrevet datamaskingenerert sentral randomiseringsplan. Strålingsonkologer i studieteamet vil melde deltakere, og forskningsmedarbeidere som vil være involvert i oppfølging av datainnsamling vil tildele deltakere til intervensjoner. Behandlingstildeling vil ikke maskeres.

Strålebehandling Stråleterapidose til brystvegg, aksillen nivå III og supraklavikulær fossa vil være på 26Gy i 5 fraksjoner over 1 uke i studiearmen og 34Gy i 10 fraksjoner over 2 uker i kontrollarmen. BCS-pasienter vil motta en sekvensiell boost på 8Gy/2#/2days eller simultan integrert boost(SIB) til en total dose på 34Gy i studiearmen og 42Gy i kontrollarmen. Behandling vil bli gjort på en lineær akselerator med 6 eller 10MV fotonenergi. Boost kan være med fotoner eller elektroner. 1 cm bolus vil bli brukt til alle postmastektomipasienter, daglig i studiearmen og i 50 % av behandlingen i kontrollarmen. Dosen vil bli foreskrevet ved midten av separasjonen i 2D-teknikk og dosen dekker 95 % av planleggingsmålvolumet med tredimensjonal konform (3D-CRT) eller intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT).

Supraclavicular fossa(SCF) og aksillen nivå III vil bli behandlet hos pasienter med T3-4 sykdom med lymfovaskulær invasjon, grad 3 eller N2 sykdom og T3-4 sykdom behandlet med neoadjuvant kjemoterapi etter adekvat aksillær disseksjon. Nivå I og II aksill vil kun bli bestrålt hos pasienter med utilstrekkelig aksillær disseksjon (<10 lymfeknuter). Den foreskrevne dosen til området vil bli definert som dosen til punktet 3 cm under huden i todimensjonal strålebehandlingsteknikk, eller dosen som dekker 95 % av planleggingsmålvolumet med 3D-CRT eller IMRT.

Bestråling av indre brystknute (IMN) vil bli utført i T3-4 sentrale og indre kvadrantlesjoner og pasienter med N2-sykdom. IMN-er vil bli bestrålt med et separat 12x5 cm enkeltfelt. De fem første interkostalrommene vil bli inkludert i IMN-målvolumet. Den mediale grensen til IMN-feltet vil være midtlinje; sidegrense 5 cm lateralt til midtlinjen; den øvre grensen vil støte mot den nedre grensen til det supraklavikulære feltet; og den nedre grensen vil være over xiphoid. Dosen vil være 34Gy/10#/2uker. Dosen vil bli foreskrevet på 3 cm dybde. Avbildning vil bli utført for oppsettverifisering på alternative dager i studiearmen og en gang ukentlig i kontrollarmen.

Hormonell behandling kan gis til østrogenreseptor-positive eller progesteronreseptor-positive svulster, og anti-HER2-målrettet terapi (f.eks. trastuzumab) for de med HER2-positiv sykdom avhengig av overkommelighet.

Vurdering Pasientene vil bli vurdert for sykehistorie, en fysisk undersøkelse og en blodprøve før strålebehandling, en gang i uken under strålebehandling og 2 uker etter strålebehandling. Pasienter vil bli fulgt opp hver 3. måned i 2 år etter strålebehandling, deretter hver 6. måned fra 3 til 5 år, og deretter årlig. Hud, subkutan toksisitet og kosmetisk vurdering vil bli gjort før behandling og deretter i regelmessig oppfølging av studien. Akutt strålingstoksisitet vil bli vurdert og skalert i henhold til RTOG-graderingssystemet. Sen strålingstoksisitet vil bli vurdert med Radiation Therapy Oncology Group og European Organization for Research and Treatment of Cancer skalaen for sen strålingssykelighet. Kosmetisk vurdering vil bli gjort ved å bruke Harvard/NSABP/RTOG brystkosmesiske graderingsskala ved baseline, 3 og 5 år. Livskvalitet (QoL) vil bli vurdert med EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 ved baseline, 3 og 5 år.12

Statistiske betraktninger Studiens primære hypotese er at lokoregionalt residiv med 1 uke er ikke dårligere enn ved 2 ukers strålebehandling. Det primære endepunktet vil være lokoregionalt residiv (LRR). Basert på historiske data (Wang et al.), forventes 5-års LRR-raten med 3 ukers RT å være omtrent 8 %. 1 uke RT vil bli ansett som ikke-underordnet 2 uker RT hvis 5-års LRR-raten ikke overstiger 13 %. Hvis LRR følger eksponentielle fordelinger innenfor hver behandlingsgruppe, tilsvarer denne ikke-mindreverdighetsmarginen et hazard ratio (HR) på 1,67.

Prøvestørrelsesberegninger ble utført ved å bruke modul STE0S-3 i nQuery versjon 8.5.2.0. Totalt 94 LRR-hendelser vil være nødvendig for å gi minst 80 % strøm ved å bruke en ensidig test på 5 % signifikansnivå. Under antatte feilrater og for å beskytte mot 10 % utelukkelse eller tap for oppfølging, vil målopptjeningen være 1018 pasienter med en opptjeningstid på 3 år. Hvis de to planene er likeverdige, vil det kreves 5 års oppfølging etter at den siste pasienten er randomisert for å observere 94 LRR-hendelser, noe som resulterer i total studievarighet på 8 år.

For det primære effektendepunktet vil vi bruke den kumulative insidensmetoden for å estimere den faktiske forekomsten av lokoregionalt tilbakefall på forskjellige tidspunkt, med død uten lokoregionalt tilbakefall som en konkurrerende risiko. Vi vil bruke log-rank test og Cox regresjonsmodell for statistisk slutning basert på årsaksspesifikke farer. Vi vil beregne total overlevelse og sykdomsfri overlevelse ved hjelp av Kaplan-Meier metoden, og vi vil analysere disse endepunktene ved hjelp av log rank test og Cox regresjonsmodell. Akutte og sene toksisiteter vil bli oppsummert som frekvens og alvorlighetsgrad på grunnlag av deres assosiasjon med protokollbehandling; χ²-tester vil bli brukt for å sammenligne forskjellene. Det primære endepunktet og alle effektendepunkter vil bli analysert i en modifisert intensjon-å-behandle-populasjon (dvs. inkludert alle kvalifiserte pasienter som vil gjennomgå randomisering, men ekskluderer de som anses som ikke kvalifiserte. På grunnlag av studiedesignet vil det primære endepunktet lokoregionalt residiv bli analysert på et ensidig signifikansnivå på 0•05 og rapportert med en tosidig 90 % KI. Alle andre statistiske tester vil være tosidige, og p-verdier på <0,05 vil bli tatt som signifikante. Alle tester vil bli utført ved hjelp av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.