Radioterapia adjuvante hipofracionada em 1 versus 2 semanas em pacientes de alto risco com câncer de mama (HYPART). (HYPART)

Objetivo: Testar um esquema de 1 semana de hipofracionamento adjuvante de toda a mama/parede torácica e/ou radioterapia nodal regional contra 2 semanas para controle locorregional, toxicidades agudas e tardias, qualidade de vida (QoL), sobrevida e segundo câncer após primário cirurgia em pacientes com câncer de mama.

Revisão da literatura Quatro estudos randomizados envolvendo um total de >8.000 mulheres compararam uma dose total menor em menos frações maiores contra 50Gy em 25 frações, e todos relataram resultados favoráveis ​​em termos de controle local do tumor e efeitos adversos tardios.1-4 Ajustes apropriados na dose total permitem esquemas de 15 ou 16 frações a serem administrados ao longo de 3 semanas que são pelo menos tão seguros e eficazes quanto os regimes padrão de 5 semanas.

Uma revisão Cochrane de 2008 sobre o fracionamento alterado da radioterapia no câncer de mama inicial1, incluindo os ensaios do Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center e Ontário, totalizando 2.644 mulheres com tumores de nódulo negativo principalmente axilares <5 cm de diâmetro, concluiu que as frações de radioterapia maiores que 2Gy eram pelo menos tão eficazes quanto 2Gy fracionamento para a) sobrevida livre de recorrência local (diferença absoluta 0,4%, IC 95% 1,5% a 2,4%), b) aparência da mama (taxa de risco (RR) 1,01, IC 95% 0,88 a 1,17; p=0,86), c) sobrevida em cinco anos (RR 0,97, IC 95% 0,78 a 1,19; p=0,75), d) toxicidade cutânea tardia em cinco anos (RR 0,99, IC 95% 0,44 a 2,22; p=0,98, ou e) toxicidade tardia da radiação no tecido subcutâneo (RR1,0, 95% CI 0,78 a 1,28; p=0,99).1 O ensaio UK START A (N=2236) mostrou que as diferenças absolutas estimadas em 5 anos local-regional as taxas de recaída comparadas com o esquema de controle de 50Gy em frações de 2Gy foram de 0,2% (95% CI 1,3% a 2,6%) após 41,6Gy e 0,9% (IC 95% 0,8% a 3,7%) após 39Gy. No STARTA, autoavaliações fotográficas e de pacientes sugeriram taxas mais baixas de efeitos adversos tardios após 39 Gy do que com 50 Gy, com uma taxa de risco (HR) para mudança tardia na aparência fotográfica da mama de 0,69 (95% CI 0,52 a 0,91, p = 0,01).3 No estudo START B do Reino Unido (N=2215), a diferença absoluta estimada nas taxas de recidiva local-regional em 5 anos para 40,05 Gy em comparação com 50Gy foi de -0,7% (95% CI 1,7% a 0,9%), e o HR para mudança tardia na aparência fotográfica da mama foi de 0,83 (95% CI 0,66 a 1,04). Esses ensaios START relataram controle tumoral local semelhante com algumas evidências de taxas mais baixas de efeitos adversos tardios após esquemas com tamanhos de fração maiores que 2 Gy em comparação com o regime padrão internacional de 25 frações.4 O regime padrão internacional para radioterapia de mama inteira antes da publicação desses estudos era uma dose total de 50Gy em 25 frações (doses diárias) durante 5 semanas após a ressecção cirúrgica do tumor primário em mulheres com câncer de mama inicial. Com o estabelecimento da segurança e eficácia do hipofracionamento moderado, outro 'novo padrão de tratamento' usando 40-41Gy em 15 a 16 frações ao longo de 3 semanas foi estabelecido, conforme evidenciado pelas recomendações do National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Embora interessante e útil na prática, é improvável que esse hipofracionamento moderado represente os limites úteis do hipofracionamento para mama inteira ou mesmo radioterapia nodal regional.

Radioterapia hipofracionada adicional foi testada usando um esquema semanal para toda a mama no estudo UK FAST.5 Assumindo um valor α/β entre 3 e 4, dois esquemas diferentes foram considerados igualmente eficazes (28,5 Gy e 30 Gy em 5 frações em 5 semanas) para o esquema de 50Gy em 25 frações em 5 semanas. A análise inicial mostrou uma taxa mais alta de descamação úmida usando o regime de 50Gy; no entanto, a avaliação fotográfica após um acompanhamento médio de 28,4 meses mostrou alteração mais leve ou acentuada na aparência fotográfica com o esquema hipofracionado.4 As avaliações clínicas das alterações na aparência da mama foram semelhantes ao grupo de 50Gy ao usar o esquema de 28,5Gy, mas pior com o esquema de 30Gy. Aguardam-se os resultados finais do estudo. O estudo UK FAST Forward alocou aleatoriamente 4.096 pacientes para 40Gy/15#/3 semanas, 27Gy/5#/1 semana ou 26Gy/5#/1 semana para toda a mama ou parede torácica.6 Eles concluíram que 26Gy/5#/1 semana não foi inferior ao padrão de 40Gy/15#/3 semanas para controle local do tumor e foi tão seguro em termos de efeitos teciduais normais até 5 anos em pacientes com estágio inicial câncer de mama.

A radioterapia hipofracionada foi usada no PGIMER e resultados clínicos comparáveis ​​foram publicados com hipofracionamento moderado.7-9 Embora os pacientes indianos com câncer de mama se apresentem em uma idade mais jovem, com estágio mais avançado e uma porcentagem maior de tumores de grau 3 e triplo negativo em comparação com a população ocidental. Esses fatores adversos podem não ser importantes ao comparar a radioterapia hipofracionada com o fracionamento padrão.9 Existem reservas para hipofracionamento extremo para os gânglios regionais, citando risco crescente de plexopatia braquial ao hipofracionar para a fossa supraclavicular, embora o hipofracionamento moderado tenha sido usado em nosso instituto nas últimas 5 décadas sem relatos de qualquer plexopatia braquial.10,11 Da mesma forma, regimes de 2 semanas moderadamente hipofracionados foram usados ​​em ensaios clínicos e mostraram-se seguros.10 Dada a evidência acima, 40Gy em 15 frações tem sido recomendado como padrão de tratamento no Reino Unido, mesmo para casos que incluirão irradiação da fossa supraclavicular.

Recentemente, Wang et al. resultados publicados de um estudo randomizado em pacientes com câncer de mama de alto risco após mastectomia.11 Eles relataram resultados clínicos semelhantes em 5 anos e toxicidades tardias com hipofracionamento e convencional. Este estudo também estabeleceu a segurança de 3 semanas de irradiação nodal regional (RNI) em pacientes com câncer de mama. Eles relataram uma taxa de linfedema de 19% em 5 anos. Publicamos nossos resultados de RNI com hipofracionamento de 40 Gy/15 frações/3 semanas com técnica 2D, aos 15 anos RNI foi seguro e comparável aos dados históricos de fracionamento convencional (ClinicalTrial.gov Nº de registro NCT04175821).12

Neste contexto, um estudo randomizado de fase III, de não inferioridade, testando 1 semana contra 2 semanas de radioterapia na mama e na parede torácica com ou sem radioterapia adjuvante da fossa supraclavicular incluirá 1.018 pacientes. O desfecho primário será o controle locorregional e os desfechos secundários serão toxicidade aguda e tardia por radiação, qualidade de vida, sobrevivência e segundo câncer.

5. Trabalho preliminar feito: i) O formulário de consentimento preparado. ii) CRF, PIS, folha de avaliação preparada Metodologia Detalhada de Pesquisa Este estudo será um estudo randomizado, de não inferioridade, aberto, de fase 3, com pacientes a serem recrutados de um único instituto. Outros institutos serão convidados se estiverem dispostos a participar. Os pacientes a serem incluídos neste estudo serão classificados no pré-operatório de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8ª edição, União Internacional contra o câncer (que usa o estadiamento TNM) como carcinoma de mama estágio III. Para os pacientes que recebem quimioterapia adjuvante, o estágio patológico será refletido e aqueles com quimioterapia neoadjuvante, o estágio mais alto (clínico/patológico) será refletido. Um total de 1.018 pacientes com casos histologicamente comprovados pós-mastectomia/mastectomia de carcinoma de mama adequados para radioterapia serão incluídos neste estudo. Os pacientes serão avaliados no Instituto de Pós-Graduação em Oncologia de Radiação de Educação e Pesquisa Médica, Chandigarh, Índia. Um exame clínico minucioso seguido de investigações de rotina que incluirão hemograma, testes de função hepática, testes de função renal, mamografia, radiografia de tórax, ultrassonografia de abdômen/CECT de tórax, abdômen e pelve e cintilografia óssea de corpo inteiro. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os pacientes.

Randomização e mascaramento Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente (1:1) para receber 1 semana ou 2 semanas de radioterapia sem estratificação por randomização simples de acordo com um cronograma de randomização central gerado por computador prescrito. Os oncologistas de radiação da equipe de estudo inscreverão os participantes, e os membros da equipe de pesquisa que estarão envolvidos na coleta de dados de acompanhamento designarão os participantes para as intervenções. A alocação do tratamento não será mascarada.

Radioterapia A dose de radioterapia na parede torácica, nível III da axila e fossa supraclavicular será de 26Gy em 5 frações ao longo de 1 semana no braço de estudo e 34Gy em 10 frações ao longo de 2 semanas no braço de controle. Os pacientes com BCS receberão um reforço sequencial de 8Gy/2#/2dias ou reforço integrado simultâneo (SIB) para uma dose total de 34Gy no braço do estudo e 42Gy no braço de controle. O tratamento será feito em um acelerador linear com energia de fótons de 6 ou 10MV. O boost pode ser com fótons ou elétrons. Um bolus de 1 cm será usado em todas as pacientes pós-mastectomia, diariamente no braço de estudo e em 50% do tratamento no braço de controle. A dose será prescrita no meio da separação na técnica 2D e a dose cobrindo 95% do volume alvo de planejamento com radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) ou intensidade modulada (IMRT).

Fossa supraclavicular (SCF) e axila nível III serão tratadas em pacientes com doença T3-4 com invasão linfovascular, doença grau 3 ou N2 e doença T3-4 tratada com quimioterapia neoadjuvante após dissecção axilar adequada. As axilas dos níveis I e II só serão irradiadas em pacientes com dissecção axilar inadequada (<10 linfonodos). A dose prescrita na área será definida como a dose no ponto a 3 cm abaixo da pele na técnica de radioterapia bidimensional, ou a dose cobrindo 95% do volume alvo de planejamento com 3D-CRT ou IMRT.

A radiação do nódulo mamário interno (IMNs) será realizada em lesões do quadrante central e interno T3-4 e pacientes com doença N2. Os IMNs serão irradiados com um único campo separado de 12x5 cm. Os primeiros cinco espaços intercostais serão incluídos no volume alvo do IMN. A borda medial do campo IMN será a linha média; borda lateral 5 cm lateral à linha média; a borda superior encostará na borda inferior do campo supraclavicular; e a borda inferior ficará acima do xifóide. A dose será 34Gy/10#/2semanas. A dose será prescrita a 3 cm de profundidade. A imagem será feita para verificação de configuração em dias alternados no braço de estudo e uma vez por semana no braço de controle.

A terapia hormonal pode ser administrada para tumores positivos para receptores de estrogênio ou positivos para receptores de progesterona, e terapia anti-HER2 direcionada (por exemplo, trastuzumabe) para aqueles com doença HER2-positiva, dependendo da acessibilidade.

Avaliação Os pacientes serão avaliados quanto ao histórico médico, exame físico e exame de sangue antes da radioterapia, uma vez por semana durante a radioterapia e 2 semanas após a radioterapia. Os pacientes serão acompanhados a cada 3 meses por 2 anos após a radioterapia, depois a cada 6 meses de 3 a 5 anos e anualmente a partir de então. Toxicidade cutânea, subcutânea e avaliação cosmética serão feitas antes do tratamento e depois no acompanhamento regular do estudo. A toxicidade aguda da radiação será avaliada e dimensionada de acordo com o sistema de classificação RTOG. A toxicidade tardia da radiação será avaliada com o Grupo de Oncologia de Terapia de Radiação e a escala de morbidade tardia da radiação da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer. A avaliação cosmética será feita usando a escala de graduação de cosmese de mama Harvard/NSABP/RTOG na linha de base, 3 e 5 anos. A qualidade de vida (QoL) será avaliada com EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 na linha de base, 3 e 5 anos.12

Considerações estatísticas A hipótese primária do estudo é que a recorrência locorregional com 1 semana não é inferior àquela com 2 semanas de radioterapia. O endpoint primário será a recorrência locorregional (LRR). Com base em dados históricos (Wang et al.), espera-se que a taxa de LRR em 5 anos com 3 semanas de RT seja de aproximadamente 8%. 1 semana de RT seria considerada não inferior a 2 semanas de RT se a taxa de LRR em 5 anos não exceder 13%. Se o LRR seguir distribuições exponenciais dentro de cada grupo de tratamento, essa margem de não inferioridade corresponde a uma taxa de risco (HR) de 1,67.

Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados usando o módulo STE0S-3 do nQuery versão 8.5.2.0. Um total de 94 eventos LRR será necessário para fornecer pelo menos 80% de potência usando um teste unilateral no nível de significância de 5%. Sob as taxas de falha assumidas e protegendo contra 10% de inelegibilidade ou perda de acompanhamento, o acréscimo alvo será de 1.018 pacientes com um período de acúmulo de 3 anos. Se os dois esquemas forem equivalentes, serão necessários 5 anos de acompanhamento após o último paciente ter sido randomizado para observar 94 eventos LRR, resultando em duração total do estudo de 8 anos.

Para o desfecho primário de eficácia, usaremos o método de incidência cumulativa para estimar a incidência real de recorrência locorregional em diferentes momentos, com morte sem recorrência locorregional como um risco competitivo. Usaremos o teste de log-rank e o modelo de regressão de Cox para inferência estatística com base em riscos específicos de causa. Calcularemos a sobrevida global e a sobrevida livre de doença usando o método de Kaplan-Meier e analisaremos esses desfechos usando o teste de log rank e o modelo de regressão de Cox. Toxicidades agudas e tardias serão resumidas como frequência e gravidade com base em sua associação com o protocolo de tratamento; Testes de χ² serão usados ​​para comparar as diferenças. O endpoint primário e todos os endpoints de eficácia serão analisados ​​em uma população modificada de intenção de tratar (ou seja, incluindo todos os pacientes elegíveis que serão submetidos à randomização, mas excluem aqueles que são considerados inelegíveis. Com base no desenho do estudo, a recorrência locorregional do ponto final primário será analisada em um nível de significância unilateral de 0•05 e relatada com um IC bilateral de 90%. Todos os outros testes estatísticos serão bilaterais e valores de p <0,05 serão considerados significativos. Todos os testes serão realizados no programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.