HYPofrakcionovaná adjuvantní radioterapie za 1 versus 2 týdny u vysoce rizikových pacientek s rakovinou prsu (HYPART). (HYPART)

Cíl: Otestovat 1týdenní schéma hypofrakcionované adjuvantní radioterapie celého prsu/hrudní stěny a/nebo regionální radioterapie uzlin proti 2 týdnům pro lokoregionální kontrolu, akutní a pozdní toxicitu, kvalitu života (QoL), přežití a druhé rakoviny po primární operace u pacientek s rakovinou prsu.

Přehled literatury Čtyři randomizované studie zahrnující celkem >8000 žen porovnávaly nižší celkovou dávku v menším počtu větších frakcí s 50Gy ve 25 frakcích a všechny uváděly příznivé výsledky, pokud jde o lokální kontrolu nádoru a pozdní nežádoucí účinky.1-4 Vhodné úpravy celkové dávky umožňují podávat 15- nebo 16-ti frakční schémata během 3 týdnů, která jsou alespoň tak bezpečná a účinná jako standardní 5týdenní režimy.

Cochranův přehled z roku 2008 o změněné frakcionaci radioterapie u časného karcinomu prsu1, včetně studií The Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center a Ontario, zahrnujících celkem 2644 žen s převážně negativními tumory axilárních uzlin <5 cm v průměru, dospěl k závěru, že radioterapeutické frakce větší než 2Gy byly přinejmenším stejně účinné jako 2Gy frakcionace pro a) přežití bez lokální recidivy (absolutní rozdíl 0,4 %, 95% CI 1,5 % až 2,4 %), b) vzhled prsu (poměr rizika (RR) 1,01, 95 % CI 0,88 až 1,17; p=0,86), c) přežití po pěti letech (RR 0,97, 95% CI 0,78 až 1,19; p=0,75), d) pozdní kožní toxicita po pěti letech (RR 0,99, 95% CI 0,44 až 2,22; p=0,98, nebo e) pozdní radiační toxicita v podkoží (RR1,0, 95% CI 0,78 až 1,28; p=0,99). míra relapsů ve srovnání s kontrolním schématem 50 Gy ve frakcích 2 Gy byla 0,2 % (95% CI 1,3 % až 2,6 %) po 41,6 Gy a 0,9 % (95 % CI 0,8 % až 3,7 %) po 39 Gy. Ve studii STARTA fotografické a pacientské sebehodnocení naznačilo nižší míru pozdních nežádoucích účinků po 39 Gy než po 50 Gy, s poměrem rizika (HR) pro pozdní změnu fotografického vzhledu prsou 0,69 (95% CI 0,52 až 0,91, p= 0,01).3 Ve studii START B ve Spojeném království (N=2215) odhadovaný absolutní rozdíl v 5letém lokálním a regionálním počtu relapsů pro 40,05 Gy ve srovnání s 50Gy byla -0,7 % (95% CI 1,7 % až 0,9 %) a HR pro pozdní změnu fotografického vzhledu prsu byla 0,83 (95% CI 0,66 až 1,04). Tyto studie START uváděly podobnou lokální kontrolu nádoru s určitými důkazy o nižší míře pozdních nežádoucích účinků po schématech s velikostí frakcí větší než 2 Gy ve srovnání s mezinárodním standardním režimem 25 frakcí.4 Mezinárodní standardní režim pro radioterapii celého prsu před publikací těchto studií byla celková dávka 50 Gy ve 25 frakcích (denních dávkách) po dobu 5 týdnů po chirurgické resekci primárního nádoru u žen s časným karcinomem prsu. Se zavedením bezpečnosti a účinnosti mírné hypofrakcionace byl stanoven další „nový standard péče“ s použitím 40-41 Gy v 15 až 16 frakcích po dobu 3 týdnů, jak dokládají doporučení Národního institutu pro zdraví a klinickou excelenci (NICE). 5 Ačkoliv je tato mírná hypofrakcionace zajímavá a prakticky užitečná, je nepravděpodobné, že by představovala užitečné limity hypofrakcionace pro radioterapii celého prsu nebo dokonce regionální nodální radioterapii.

Další hypofrakcionovaná radioterapie byla testována s použitím schématu jednou týdně na celý prs ve studii FAST ve Spojeném království.5 Za předpokladu hodnoty α/β mezi 3 a 4 se předpokládalo, že dvě různá schémata jsou stejně účinná (28,5 Gy a 30 Gy v 5 frakcích po 5 týdnů) do 50 Gy ve 25 frakci během 5 týdnů. Počáteční analýza ukázala vyšší míru vlhké deskvamace při použití režimu 50 Gy; nicméně fotografické hodnocení po střední době sledování 28,4 měsíce ukázalo mírnější nebo výraznější změnu fotografického vzhledu při hypofrakcionovaném schématu.4 Klinická hodnocení změn vzhledu prsou byla podobná jako u skupiny 50 Gy při použití schématu 28,5 Gy, ale horší u schématu 30 Gy. Čeká se na konečné výsledky studie. Britská studie FAST Forward náhodně přidělila 4096 pacientkám do 40 Gy/15#/3 týdnů, 27 Gy/5#/1 týdne nebo 26 Gy/5#/1 týdne na celý prs nebo hrudní stěnu.6 Došli k závěru, že 26Gy/5#/1 týden není horší než standard 40Gy/15#/3 týdnů pro lokální kontrolu nádoru a je stejně bezpečný, pokud jde o účinky na normální tkáň, až po dobu 5 let u pacientů v raném stádiu rakovina prsu.

V PGIMERu byla použita hypofrakcionovaná radioterapie a byly publikovány srovnatelné klinické výsledky se střední hypofrakcionací.7-9 I když se indické pacientky s rakovinou prsu objevují v mladším věku, s pokročilejším stádiem a vyšším procentem 3. stupně a trojnásobně negativních nádorů ve srovnání se západní populací. Tyto nepříznivé faktory nemusí být důležité při srovnávání hypofrakcionované radioterapie se standardní frakcionací.9 Existují výhrady pro extrémní hypofrakcionaci do regionálních uzlin s odkazem na zvyšující se riziko brachiální plexopatie při hypofrakcionaci do supraklavikulární jamky, i když mírná hypofrakcionace byla v našem ústavu používána posledních 5 desetiletí bez zpráv o jakékoli brachiální plexopatii.10,11 Podobně byly v klinických studiích použity středně hypofrakcionované 2týdenní režimy, které byly shledány jako bezpečné.10 Vzhledem k výše uvedeným důkazům bylo 40 Gy v 15 frakcích doporučeno jako standard péče ve Spojeném království i pro případy, které budou zahrnovat ozáření supraklavikulární jámy.

Nedávno Wang a kol. publikované výsledky z randomizované studie u vysoce rizikových pacientek s karcinomem prsu po mastektomii.11 Uváděli podobné 5leté klinické výsledky a pozdní toxicitu při konvenční a hypofrakcionaci. Tato studie také stanovila bezpečnost 3týdenního regionálního ozáření uzlin (RNI) u pacientek s rakovinou prsu. Uváděli míru lymfedému 19 % po 5 letech. Publikovali jsme naše výsledky RNI s 40 Gy/15 frakcí/3 týdny hypofrakcionace s 2D technikou, po 15 letech byla RNI bezpečná a srovnatelná s historickými daty konvenční frakcionace (ClinicalTrial.gov Registrační číslo NCT04175821).12

Na tomto pozadí bude randomizovaná, non-inferioritní studie fáze III testující 1 týden proti 2 týdnům radioterapie prsu a hrudní stěny s adjuvantní radioterapií supraklavikulární jamky nebo bez ní bude zahrnovat 1018 pacientů. Primárním koncovým bodem bude lokoregionální kontrola a sekundárním koncovým bodem akutní a pozdní radiační toxicita, QoL, přežití a druhé rakoviny.

5. Provedené přípravné práce: i) Připravený formulář souhlasu. ii) Připravený CRF, PIS, hodnotící list Podrobná metodologie výzkumu Tato studie bude randomizovaná, non-inferiorita, otevřená studie fáze 3, s pacienty, kteří budou náborováni z jednoho ústavu. Ostatní ústavy budou pozvány, pokud budou ochotny se zúčastnit. Pacienti, kteří mají být zahrnuti do této studie, budou předoperačně zařazeni do stádia podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání, Mezinárodní unie proti rakovině (která používá TNM staging) jako karcinom prsu stadia III. U pacientek, které dostávají adjuvantní chemoterapii, bude reflektováno patologické stadium au pacientů s neoadjuvantní chemoterapií bude reflektováno stadium, které je vyšší (klinické/patologické). Do této studie bude zařazeno celkem 1018 pacientek s histologicky prokázanými případy karcinomu prsu po lumpektomii/mastektomii vhodnými pro radioterapii. Pacienti budou hodnoceni na postgraduálním institutu lékařského vzdělávání a výzkumu na oddělení radiační onkologie, Chandigarh, Indie. Důkladné klinické vyšetření následované rutinními vyšetřeními, které bude zahrnovat hemogram, jaterní testy, ledvinové funkční testy, mamografii, rentgen hrudníku, ultrazvuk břicha/CECT hrudníku, břicha a pánve a sken kostí celého těla. Od všech pacientů bude odebrán písemný informovaný souhlas.

Randomizace a maskování Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni (1:1), aby dostávali buď 1 týden nebo 2 týdny radioterapie bez stratifikace jednoduchou randomizací podle předepsaného počítačem vytvořeného centrálního randomizačního schématu. Radiační onkologové ve studijním týmu zapíší účastníky a členové výzkumného personálu, kteří se budou podílet na následném sběru dat, přidělí účastníky k intervencím. Přidělení léčby nebude maskováno.

Radioterapie Dávka radioterapie na hrudní stěnu, axilu úrovně III a supraklavikulární jamku bude 26 Gy v 5 frakcích po dobu 1 týdne v rameni studie a 34 Gy v 10 frakcích po 2 týdny v kontrolním rameni. Pacienti s BCS dostanou sekvenční boost 8Gy/2#/2dny nebo simultánní integrovanou booster (SIB) na celkovou dávku 34Gy v rameni studie a 42Gy v kontrolním rameni. Léčba bude provedena na lineárním urychlovači s energií fotonů 6 nebo 10 MV. Boost může být s fotony nebo elektrony. 1 cm bolus bude použit u všech pacientů po mastektomii, denně ve studijním rameni a v 50 % léčby v kontrolním rameni. Dávka bude předepsána uprostřed separace ve 2D technice a dávka pokrývající 95 % plánovaného cílového objemu s trojrozměrnou konformní (3D-CRT) nebo intenzitou modulovanou radioterapií (IMRT).

Supraclavicular fossa (SCF) a axilla úrovně III budou léčeny u pacientů s onemocněním T3-4 s lymfovaskulární invazí, onemocněním stupně 3 nebo N2 a onemocněním T3-4 léčenými neoadjuvantní chemoterapií po adekvátní disekci axily. Axila I. a II. úrovně bude ozařována pouze u pacientů s neadekvátní disekcí axily (<10 lymfatických uzlin). Předepsaná dávka pro oblast bude definována jako dávka do bodu 3 cm pod kůží v technice dvourozměrné radioterapie nebo dávka pokrývající 95 % plánovaného cílového objemu pomocí 3D-CRT nebo IMRT.

U lézí centrálního a vnitřního kvadrantu T3-4 au pacientů s onemocněním N2 bude provedeno ozařování vnitřních prsních uzlin (IMN). IMN budou ozářeny samostatným samostatným polem 12x5 cm. Prvních pět mezižeberních prostorů bude zahrnuto do cílového objemu IMN. Mediální hranice pole IMN bude středová; boční okraj 5 cm laterálně od středové linie; horní hranice bude přiléhat k dolní hranici supraklavikulárního pole; a spodní hranice bude nad xiphoidem. Dávka bude 34 Gy/10#/2 týdny. Dávka bude předepsána v hloubce 3 cm. Zobrazování bude provedeno pro ověření nastavení každý druhý den ve studijním rameni a jednou týdně v kontrolním rameni.

Hormonální terapie může být podávána nádorům s pozitivním estrogenovým receptorem nebo progesteronovým receptorem a anti-HER2-cílená terapie (např. trastuzumab) u pacientů s HER2-pozitivním onemocněním v závislosti na cenové dostupnosti.

Hodnocení U pacientů bude vyšetřena anamnéza, fyzikální vyšetření a krevní test před radioterapií, jednou týdně během radioterapie a 2 týdny po radioterapii. Pacienti budou sledováni každé 3 měsíce po dobu 2 let po radioterapii, poté každých 6 měsíců od 3 do 5 let a poté každý rok. Před léčbou a poté v pravidelném sledování studie bude provedeno hodnocení kožní, podkožní a kosmetické toxicity. Akutní radiační toxicita bude hodnocena a škálována podle klasifikačního systému RTOG. Toxicita pozdního ozáření bude posouzena na škále morbidity pozdního ozáření skupiny Radiation Therapy Oncology Group a Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny. Kosmetické hodnocení bude provedeno pomocí Harvard/NSABP/RTOG klasifikační stupnice prsní kosmetiky na začátku, 3 a 5 let. Kvalita života (QoL) bude hodnocena pomocí EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 na začátku, 3 a 5 let.12

Statistické úvahy Primární hypotézou studie je, že lokoregionální recidiva po 1 týdnu není horší než po 2 týdnech radioterapie. Primárním cílovým parametrem bude lokoregionální recidiva (LRR). Na základě historických údajů (Wang et al.) se očekává, že 5letá míra LRR s 3 týdny RT bude přibližně 8 %. 1týdenní RT by byla považována za non-inferiorní než 2týdenní RT, pokud 5letá míra LRR nepřesáhne 13 %. Pokud se LRR řídí exponenciálním rozdělením v rámci každé léčebné skupiny, tato hranice neinferiority odpovídá poměru rizika (HR) 1,67.

Výpočty velikosti vzorků byly provedeny pomocí modulu STE0S-3 nQuery verze 8.5.2.0. K zajištění alespoň 80% výkonu pomocí jednostranného testu na 5% hladině významnosti bude zapotřebí celkem 94 událostí LRR. Při předpokládané míře selhání a ochraně proti 10% nezpůsobilosti nebo ztrátě sledování bude cílový přírůstek 1018 pacientů s přírůstkovým obdobím 3 roky. Pokud jsou tato dvě schémata ekvivalentní, bude zapotřebí 5 let sledování po randomizaci posledního pacienta k pozorování 94 příhod LRR, což povede k celkové délce studie 8 let.

Pro primární cílový ukazatel účinnosti použijeme metodu kumulativní incidence k odhadu skutečného výskytu lokoregionální recidivy v různých časových bodech, přičemž jako konkurenční riziko je úmrtí bez lokoregionální recidivy. Použijeme log-rank test a Coxův regresní model pro statistickou inferenci založenou na rizicích specifických pro příčinu. Celkové přežití a přežití bez onemocnění vypočítáme pomocí Kaplan-Meierovy metody a tyto cílové parametry analyzujeme pomocí log rank testu a Coxova regresního modelu. Akutní a pozdní toxicity budou shrnuty jako frekvence a závažnost na základě jejich spojení s protokolární léčbou; K porovnání rozdílů budou použity χ² testy. Primární cílový ukazatel a všechny cílové parametry účinnosti budou analyzovány v modifikované populaci s úmyslem léčit (tj. včetně všech vhodných pacientů, kteří podstoupí randomizaci, ale vyloučí ty, kteří jsou považováni za nezpůsobilé. Na základě návrhu studie bude primární cílová lokoregionální recidiva analyzována na hladině jednostranné významnosti 0•05 a hlášena s oboustranným 90% CI. Všechny ostatní statistické testy budou oboustranné a hodnoty p <0,05 budou považovány za významné. Všechny testy budou provedeny pomocí SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.