HYPoфракционированная адъювантная радиотерапия за 1 неделю по сравнению с 2 неделями у пациентов с высоким риском рака молочной железы (HYPART). (HYPART)

Цель: протестировать 1-недельный график гипофракционированной адъювантной лучевой терапии всей груди/грудной стенки и/или регионарной узловой лучевой терапии по сравнению с 2-недельным курсом для локально-регионарного контроля, острой и поздней токсичности, качества жизни (КЖ), выживаемости и второго рака после первичного операции у больных раком молочной железы.

Обзор литературы Четыре рандомизированных исследования с участием >8000 женщин сравнивали более низкую общую дозу в меньшем количестве более крупных фракций с 50 Гр в 25 фракциях, и во всех сообщалось о положительных результатах с точки зрения местного контроля опухоли и поздних побочных эффектов.1-4 Соответствующие корректировки общей дозы позволяют проводить схемы из 15 или 16 фракций в течение 3 недель, которые, по крайней мере, так же безопасны и эффективны, как и стандартные 5-недельные схемы.

Кокрановский обзор 2008 г. по измененному фракционированию лучевой терапии при раннем раке молочной железы1, включая исследования, проведенные в Королевской больнице Марсден/Онкологическом центре Глостершира и испытаниях Онтарио с участием 2644 женщин с преимущественно негативными опухолями <5 см в подмышечных лимфатических узлах, пришел к выводу, что фракции лучевой терапии более 2 Гр были, по крайней мере, столь же эффективны, как и 2 Гр. фракционирование для а) безрецидивной выживаемости (абсолютная разница 0,4%, 95% ДИ от 1,5% до 2,4%), б) внешнего вида молочных желез (отношение рисков (ОР) 1,01, 95% ДИ от 0,88 до 1,17; р=0,86), в) пятилетняя выживаемость (ОР 0,97, 95% ДИ от 0,78 до 1,19; р=0,75), г) поздняя кожная токсичность через пять лет (ОР 0,99, 95% ДИ от 0,44 до 2,22; р=0,98, или д) поздняя радиационная токсичность в подкожной клетчатке (ОР 1,0, 95% ДИ от 0,78 до 1,28; р=0,99). частота рецидивов по сравнению с контрольной схемой 50 Гр во фракциях 2 Гр составила 0,2% (95% ДИ от 1,3% до 2,6%) после 41,6 Гр и 0,9% (95% ДИ от 0,8% до 3,7%) после 39 Гр. В STARTA фотографии и самооценка пациентов показали более низкую частоту поздних побочных эффектов после 39 Гр, чем при 50 Гр, с отношением рисков (HR) для поздних изменений внешнего вида груди на фотографиях 0,69 (95% ДИ от 0,52 до 0,91, p = 0,01).3 В исследовании UK START B (N=2215) расчетная абсолютная разница в 5-летней частоте локально-регионарных рецидивов для 40,05 Гр по сравнению с 50 Гр составил -0,7% (95% ДИ от 1,7% до 0,9%), а ОР для поздних изменений на фотографиях молочной железы составил 0,83 (95% ДИ от 0,66 до 1,04). В этих исследованиях START сообщалось об аналогичном локальном контроле опухоли с некоторыми свидетельствами более низкой частоты поздних побочных эффектов после схем с размером фракций более 2 Гр по сравнению с международным стандартным режимом из 25 фракций.4 Международный стандартный режим лучевой терапии всей молочной железы до публикации этих исследований представлял собой общую дозу 50 Гр в 25 фракциях (ежедневные дозы) в течение 5 недель после хирургической резекции первичной опухоли у женщин с ранним раком молочной железы. С установлением безопасности и эффективности умеренного гипофракционирования был установлен еще один «новый стандарт лечения» с использованием 40–41 Гр в 15–16 фракциях в течение 3 недель, о чем свидетельствуют рекомендации Национального института здравоохранения и клинического совершенства (NICE). 5 Хотя такое умеренное гипофракционирование является интересным и практически полезным, оно вряд ли представляет собой полезные пределы гипофракционирования для лучевой терапии всей молочной железы или даже регионарной узловой лучевой терапии.

Дальнейшая гипофракционированная лучевая терапия была протестирована с использованием режима один раз в неделю на всю грудь в исследовании FAST в Великобритании.5 Предполагая, что значение α / β между 3 и 4, два разных режима были гипотетически одинаково эффективны (28,5 Гр и 30 Гр в 5 фракциях в течение 5). недель) до 50 Гр за 25 фракций в течение 5 недель. Первоначальный анализ показал более высокую скорость влажного шелушения при использовании режима 50 Гр; однако фотографическая оценка после среднего периода наблюдения 28,4 месяца показала более легкие или заметные изменения на фотографиях при гипофракционированной схеме4. Клинические оценки изменений внешнего вида груди были аналогичны группе 50 Гр при использовании схемы 28,5 Гр, но хуже при схеме 30 Гр. Ожидаются окончательные результаты исследования. В британском исследовании FAST Forward 4096 пациентов были случайным образом распределены на группы 40 Гр/15#/3 недели, 27 Гр/5#/1 неделя или 26 Гр/5#/1 неделя на всю грудь или грудную стенку6. Они пришли к выводу, что 26 Гр/5#/1 неделя не уступает стандарту 40 Гр/15#/3 недели для локального контроля опухоли и столь же безопасна с точки зрения нормальных тканевых эффектов до 5 лет у пациентов с ранней стадией. рак молочной железы.

Гипофракционированная лучевая терапия использовалась в PGIMER, и были опубликованы сопоставимые клинические результаты с умеренным гипофракционированием.7-9 Хотя индийские пациенты с раком молочной железы проявляются в более молодом возрасте, с более поздней стадией и более высоким процентом опухолей 3 степени и тройных негативных опухолей по сравнению с западным населением. Эти неблагоприятные факторы могут не иметь значения при сравнении гипофракционированной лучевой терапии со стандартным фракционированием.9 Существуют оговорки в отношении крайнего гипофракционирования регионарных лимфатических узлов, ссылаясь на повышенный риск плечевой плексопатии при гипофракционировании в надключичной ямке, хотя умеренное гипофракционирование использовалось в нашем институте в течение последних 5 десятилетий без сообщений о какой-либо плечевой плексопатии.10,11 Точно так же в клинических испытаниях использовались умеренно гипофракционированные 2-недельные режимы, которые оказались безопасными.10 Учитывая приведенные выше данные, 40 Гр за 15 фракций рекомендовано в качестве стандарта лечения в Великобритании даже для случаев, включающих облучение надключичной ямки.

Недавно Ван и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования пациентов с раком молочной железы высокого риска после мастэктомии.11 Они сообщили об аналогичных 5-летних клинических результатах и ​​поздней токсичности при обычном и гипофракционировании. Это исследование также установило безопасность 3-недельного облучения регионарных узлов (RNI) у пациентов с раком молочной железы. Они сообщили о частоте лимфедемы 19% за 5 лет. Мы опубликовали наши результаты RNI с гипофракционированием 40 Гр/15 фракций/3 недели с использованием 2D-метода, через 15 лет RNI был безопасным и сравнимым с историческими данными обычного фракционирования (ClinicalTrial.gov Регистрационный номер NCT04175821).12

На этом фоне рандомизированное исследование фазы III, в котором проверяют 1 неделю против 2 недель лучевой терапии груди и стенки грудной клетки с адъювантной лучевой терапией надключичной ямки или без нее, будет включать 1018 пациентов. Первичной конечной точкой будет локорегиональный контроль, а вторичными конечными точками будет острая и поздняя радиационная токсичность, качество жизни, выживаемость и второй рак.

5. Проделанная предварительная работа: i) Подготовлена ​​форма согласия. ii) CRF, PIS, оценочный лист подготовлен Подробная методология исследования Это исследование будет рандомизированным, открытым исследованием с не меньшей эффективностью, фаза 3, с пациентами, которые будут набраны из одного института. Другие институты будут приглашены, если они захотят участвовать. Пациенты, которые будут включены в это исследование, будут предоперационно стадированы в соответствии с 8-м изданием Американского объединенного комитета по раку (AJCC), Международного союза борьбы с раком (который использует стадию TNM) как стадия рака молочной железы III. Для пациентов, получающих адъювантную химиотерапию, будет отражена патологическая стадия, а для пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию, будет отражена более высокая стадия (клиническая/патологическая). Всего в это исследование будет включено 1018 пациентов с гистологически подтвержденными случаями карциномы молочной железы после лампэктомии/мастэктомии, подходящей для лучевой терапии. Пациенты будут оцениваться в отделении радиационной онкологии последипломного института медицинского образования и исследований, Чандигарх, Индия. Тщательное клиническое обследование с последующими рутинными исследованиями, которые будут включать гемограмму, функциональные пробы печени, функциональные пробы почек, маммографию, рентгенографию грудной клетки, УЗИ брюшной полости / КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и сканирование костей всего тела. У всех пациентов будет получено письменное информированное согласие.

Рандомизация и маскирование Подходящие пациенты будут случайным образом распределены (1:1) на получение либо 1-недельной, либо 2-недельной лучевой терапии без стратификации путем простой рандомизации в соответствии с установленным компьютерным графиком центральной рандомизации. Онкологи-радиологи в исследовательской группе будут регистрировать участников, а сотрудники исследовательского персонала, которые будут участвовать в последующем сборе данных, будут назначать участников для проведения вмешательств. Распределение лечения не будет маскироваться.

Лучевая терапия Доза лучевой терапии на грудную стенку, подмышечный уровень III и надключичную ямку будет составлять 26 Гр за 5 фракций в течение 1 недели в исследуемой группе и 34 Гр за 10 фракций в течение 2 недель в контрольной группе. Пациенты с СКБ будут получать последовательную бустерную дозу 8 Гр/2#/2 дня или одновременную интегрированную бустерную дозу (SIB) до общей дозы 34 Гр в исследуемой группе и 42 Гр в контрольной группе. Лечение будет проводиться на линейном ускорителе с энергией фотонов 6 или 10 МВ. Boost может быть с фотонами или электронами. Болюс 1 см будет использоваться у всех пациентов после мастэктомии, ежедневно в исследуемой группе и в 50% лечения в контрольной группе. Доза будет назначена в середине разделения в 2D-технике, и доза, покрывающая 95% запланированного объема мишени, с трехмерной конформной (3D-CRT) или лучевой терапией с модулированной интенсивностью (IMRT).

Надключичная ямка (SCF) и подмышечный уровень III будут лечить у пациентов с заболеванием T3-4 с лимфоваскулярной инвазией, болезнью 3 или N2 степени и заболеванием T3-4, получающих неоадъювантную химиотерапию после адекватной подмышечной диссекции. Подмышечную область I и II уровня облучают только у пациентов с неадекватной подмышечной диссекцией (менее 10 лимфатических узлов). Предписанная доза на область будет определяться как доза в точке на глубине 3 см под кожей при методе двумерной лучевой терапии или доза, покрывающая 95% запланированного объема мишени при 3D-CRT или IMRT.

Облучение внутреннего узла молочной железы (IMN) будет проводиться при поражениях центрального и внутреннего квадрантов T3-4 и у пациентов с заболеванием N2. IMN будут облучать отдельным полем размером 12x5 см. Первые пять межреберных промежутков будут включены в целевой объем IMN. Медиальная граница поля IMN будет срединной линией; латеральная граница на 5 см латеральнее средней линии; верхняя граница будет упираться в нижнюю границу надключичного поля; а нижняя граница будет выше мечевидного отростка. Доза составит 34 Гр/10#/2 недели. Дозу вводят на глубину 3 см. Визуализация будет выполняться для проверки настроек через день в исследовательской группе и один раз в неделю в контрольной группе.

Гормональная терапия может быть назначена при опухолях, положительных по рецептору эстрогена или положительному по рецептору прогестерона, и анти-HER2-целевая терапия (например, трастузумаб) для пациентов с HER2-положительным заболеванием в зависимости от доступности.

Оценка Пациенты будут оцениваться на предмет истории болезни, медицинского осмотра и анализа крови перед лучевой терапией, один раз в неделю во время лучевой терапии и через 2 недели после лучевой терапии. Пациенты будут наблюдаться каждые 3 месяца в течение 2 лет после лучевой терапии, затем каждые 6 месяцев от 3 до 5 лет и затем ежегодно. Кожная, подкожная токсичность и косметическая оценка будут проводиться до лечения, а затем в ходе регулярного наблюдения за исследованием. Острая радиационная токсичность будет оцениваться и масштабироваться в соответствии с системой оценок RTOG. Поздняя радиационная токсичность будет оцениваться с помощью онкологической группы лучевой терапии и шкалы поздней лучевой заболеваемости Европейской организации по исследованию и лечению рака. Косметическая оценка будет проводиться с использованием шкалы оценки косметики груди Гарварда / NSABP / RTOG на исходном уровне, через 3 и 5 лет. Качество жизни (КЖ) будет оцениваться с помощью EORTC QLQ-30, EORTC QLQ-BR 23 на исходном уровне, через 3 и 5 лет12.

Статистические соображения Основная гипотеза исследования заключается в том, что локорегионарные рецидивы в течение 1 недели не уступают таковым при 2 неделях лучевой терапии. Первичной конечной точкой будет локорегиональный рецидив (LRR). Основываясь на исторических данных (Wang et al.), ожидается, что 5-летний показатель LRR с 3-недельной RT составит примерно 8%. 1-недельная RT будет считаться не хуже 2-недельной RT, если 5-летняя норма LRR не превышает 13%. Если LRR соответствует экспоненциальному распределению внутри каждой группы лечения, этот предел не меньшей эффективности соответствует коэффициенту риска (HR) 1,67.

Расчеты размера выборки проводились с использованием модуля STE0S-3 nQuery версии 8.5.2.0. В общей сложности потребуется 94 события LRR, чтобы обеспечить не менее 80% мощности с использованием одностороннего теста на уровне значимости 5%. При предполагаемой частоте неудач и защите от 10% неприемлемости или потери для последующего наблюдения целевым набором будет 1018 пациентов с периодом набора 3 года. Если два графика эквивалентны, потребуется 5 лет наблюдения после того, как последний пациент был рандомизирован, чтобы наблюдать 94 события LRR, в результате чего общая продолжительность исследования составит 8 лет.

Для первичной конечной точки эффективности мы будем использовать метод кумулятивной заболеваемости для оценки фактической частоты локорегионарного рецидива в разные моменты времени, при этом смерть без локорегионарного рецидива является конкурирующим риском. Мы будем использовать логарифмический ранговый критерий и регрессионную модель Кокса для статистического вывода, основанного на опасностях, связанных с конкретной причиной. Мы рассчитаем общую выживаемость и выживаемость без признаков заболевания, используя метод Каплана-Мейера, и проанализируем эти конечные точки, используя логарифмический ранговый критерий и регрессионную модель Кокса. Острая и поздняя токсичность будут обобщены как частота и тяжесть на основании их связи с лечением по протоколу; Тесты χ² будут использоваться для сравнения различий. Первичная конечная точка и все конечные точки эффективности будут проанализированы в модифицированной популяции, намеренной лечиться (т. На основе дизайна исследования первичная конечная точка локорегионарного рецидива будет проанализирована с односторонним уровнем значимости 0•05 и представлена ​​с двусторонним 90% ДИ. Все другие статистические тесты будут двусторонними, а значения p <0,05 будут считаться значимыми. Все тесты будут проводиться с использованием SPSS (Статистический пакет для социальных наук) версии 23.0.