HYPofraktioneret adjuverende radioterapi i 1 versus 2 uger hos højrisikopatienter med brystkræft (HYPART). (HYPART)

Formål: At teste et 1-uges skema med hypofraktioneret adjuverende helbryst/brystvæg og/eller regional nodal strålebehandling mod 2 uger for loko-regional kontrol, akutte og sene toksiciteter, livskvalitet (QoL), overlevelse og anden cancer efter primær operation hos patienter med brystkræft.

Litteraturgennemgang Fire randomiserede forsøg med i alt >8000 kvinder har sammenlignet en lavere totaldosis i færre større fraktioner med 50Gy i 25 fraktioner, og alle har rapporteret gunstige resultater med hensyn til lokal tumorkontrol og sene bivirkninger.1-4 Passende justeringer af den samlede dosis gør det muligt at levere 15- eller 16-fraktionsskemaer over 3 uger, der er mindst lige så sikre og effektive som standard 5-ugers regimer.

En Cochrane-gennemgang fra 2008 af ændret strålebehandlingsfraktionering i tidlig brystkræft1, herunder The Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center og Ontario-forsøg med i alt 2644 kvinder med hovedsageligt aksillære node-negative tumorer <5 cm i diameter, konkluderede, at strålebehandlingsfraktioner større end 2Gy var mindst lige så effektive som 2Gy fraktionering for a) lokal-recidivfri overlevelse (absolut forskel 0,4 %, 95 % CI 1,5 % til 2,4 %), b) brystudseende (risikoforhold (RR) 1,01, 95% CI 0,88 til 1,17; p=0,86), c) overlevelse efter fem år (RR 0,97, 95 % CI 0,78 til 1,19; p=0,75), d) sen hudtoksicitet efter fem år (RR 0,99, 95 % CI 0,44 til 2,22; p=0,98, eller e) sen strålingstoksicitet i subkutant væv (RR1,0, 95 % CI 0,78 til 1,28; p=0,99).1 Det britiske START A-forsøg (N=2236) viste, at de estimerede absolutte forskelle i 5-årige lokal-regionale tilbagefaldsrater sammenlignet med kontrolskemaet for 50Gy i 2Gy fraktioner var 0,2% (95% CI 1,3% til 2,6%) efter 41,6Gy og 0,9% (95% CI 0,8% til 3,7%) efter 39Gy. I STARTA antydede fotografiske og patienters selvvurderinger lavere forekomster af sene bivirkninger efter 39 Gy end med 50 Gy, med et hazard ratio (HR) for sen ændring i fotografisk brystudseende på 0,69 (95 % CI 0,52 til 0,91,p= 0,01).3 I det britiske START B-forsøg (N=2215) den estimerede absolutte forskel i 5-årige lokal-regionale tilbagefaldsrater for 40,05 Gy sammenlignet med 50Gy var -0,7 % (95 % CI 1,7 % til 0,9 %), og HR for sen ændring i fotografisk brystudseende var 0,83 (95 % CI 0,66 til 1,04). Disse START-forsøg rapporterede lignende lokal tumorkontrol med nogle tegn på lavere forekomster af sene bivirkninger efter skemaer med fraktionsstørrelser større end 2 Gy sammenlignet med det internationale standard 25-fraktionsregime.4 Det internationale standardregime for strålebehandling af hele bryster forud for offentliggørelsen af ​​disse undersøgelser var en total dosis på 50Gy i 25 fraktioner (daglige doser) over 5 uger efter kirurgisk resektion af den primære tumor hos kvinder med tidlig brystkræft. Med etableringen af ​​sikkerhed og effekt af moderat hypofraktionering er endnu en 'ny standard for pleje' ved brug af 40-41Gy i 15 til 16 fraktioner over 3 uger blevet etableret, som det fremgår af anbefalinger fra National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Selvom det er interessant og praktisk nyttigt, er det usandsynligt, at en sådan moderat hypofraktionering repræsenterer de nyttige grænser for hypofraktionering for hele bryst eller endda regional nodal strålebehandling.

Yderligere hypofraktioneret strålebehandling er blevet testet med en gang om ugen til hele brystet i det britiske FAST-studie.5 Under antagelse af en α/β-værdi mellem 3 og 4 blev to forskellige skemaer antaget at være lige effektive (28,5 Gy og 30Gy i 5 fraktioner over 5 uger) til 50Gy i 25 fraktioner over 5 ugers tidsplan. Indledende analyse har vist en højere hastighed af fugtig afskalning ved brug af 50Gy-kuren; fotografisk vurdering efter en median opfølgning på 28,4 måneder har dog vist en mere mild eller markant ændring i det fotografiske udseende med det hypofraktionerede skema.4 Kliniske vurderinger af ændringer i brystudseende svarede til 50Gy-gruppen ved brug af 28.5Gy-skemaet, men værre med 30Gy-skemaet. De endelige resultater fra undersøgelsen afventes. Det britiske FAST Forward-studie tildelte tilfældigt 4096 patienter til 40Gy/15#/3 uger, 27Gy/5#/1 uge eller 26Gy/5#/1 uge til hele bryst- eller brystvæggen.6 De konkluderede, at 26Gy/5#/1 uge ikke var ringere end standarden på 40Gy/15#/3 uger for lokal tumorkontrol og var lige så sikker med hensyn til normale vævseffekter i op til 5 år hos patienter med tidligt stadie. brystkræft.

Hypofraktioneret strålebehandling er blevet brugt på PGIMER, og sammenlignelige kliniske resultater er blevet publiceret med moderat hypofraktionering.7-9 Selvom indiske brystkræftpatienter optræder i en yngre alder, med et mere fremskredent stadium og en højere procentdel af grad 3 og triple negative tumorer sammenlignet med den vestlige befolkning. Disse negative faktorer er muligvis ikke vigtige, når man sammenligner hypofraktioneret strålebehandling med standardfraktionering.9 Der eksisterer forbehold for ekstrem hypofraktionering til de regionale knuder med henvisning til stigende risiko for brachial plexopati ved hypofraktionering til supraclavicular fossa, selvom moderat hypofraktionering er blevet brugt på vores institut i de sidste 5 årtier uden rapporter om nogen brachial plexopati.10,11 Tilsvarende er moderat hypofraktionerede 2-ugers regimer blevet brugt i kliniske forsøg og har vist sig at være sikre.10 På baggrund af ovenstående beviser er 40Gy i 15 fraktioner blevet anbefalet som standardbehandling i Storbritannien, selv for tilfælde, der vil omfatte bestråling af den supraclavikulære fossa.

For nylig har Wang et al. offentliggjorte resultater fra et randomiseret studie i højrisiko brystkræftpatienter efter mastektomi.11 De rapporterede lignende 5-årige kliniske resultater og sen toksicitet med konventionel og hypofraktionering. Denne undersøgelse etablerede også sikkerheden ved 3 ugers regional nodal bestråling (RNI) hos patienter med brystkræft. De rapporterede en lymfødemrate på 19% efter 5 år. Vi offentliggjorde vores resultater af RNI med 40 Gy/15 fraktioner/3 ugers hypofraktionering med 2D-teknik, efter 15 år var RNI sikker og sammenlignelig med historiske data for konventionel fraktionering (ClinicalTrial.gov Registreringsnr. NCT04175821).12

På denne baggrund vil et fase III randomiseret, non-inferioritetsstudie, der tester 1 uge mod 2 ugers strålebehandling af bryst- og brystvæggen med eller uden supraklavikulær fossa adjuverende strålebehandling, omfatte 1018 patienter. Det primære endepunkt vil være lokoregional kontrol, og sekundære endepunkter vil være akut og sen strålingstoksicitet, QoL, overlevelse og anden cancer.

5. Udført forarbejde: i) Samtykkeformularen udarbejdet. ii) CRF, PIS, evalueringsark udarbejdet. Detaljeret forskningsmetodologi Denne undersøgelse vil være et randomiseret, non-inferiority, åbent fase 3-forsøg med patienter, der skal rekrutteres fra et enkelt institut. Andre institutter vil blive inviteret, hvis de er villige til at deltage. Patienter, der skal inkluderes i denne undersøgelse, vil blive iscenesat præoperativt ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave, International Union against cancer (som bruger TNM-stadieinddeling) som stadium III brystcarcinom. For patienter, der modtager adjuverende kemoterapi, vil patologisk stadium blive afspejlet, og dem med neoadjuverende kemoterapi vil det stadium, der er højere (klinisk/patologisk), blive afspejlet. I alt 1018 patienter med histologisk dokumenterede tilfælde efter lumpektomi/mastektomi af brystkarcinom egnet til strålebehandling vil blive indskrevet i denne undersøgelse. Patienter vil blive evalueret på Institut for Stråling Onkologi Post Graduate Institute of Medical Education & Research, Chandigarh, Indien. En grundig klinisk undersøgelse efterfulgt af rutineundersøgelser, som vil omfatte hæmogram, leverfunktionstest, nyrefunktionstest, mammografi, røntgen af ​​thorax, ultralyd af mave/CECT bryst, mave og bækken samt knoglescanning af hele kroppen. Der vil blive taget skriftligt informeret samtykke fra alle patienter.

Randomisering og maskering Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt (1:1) til at modtage enten 1 uge eller 2 ugers strålebehandling uden stratificering ved simpel randomisering i henhold til en foreskrevet computergenereret central randomiseringsplan. Strålingsonkologer i undersøgelsesteamet vil tilmelde deltagere, og forskningsmedarbejdere, der vil være involveret i opfølgende dataindsamling, vil tildele deltagere til interventioner. Behandlingstildeling vil ikke blive maskeret.

Strålebehandling Strålebehandlingsdosis til brystvæggen, aksillen niveau III og supraklavikulær fossa vil være på 26Gy i 5 fraktioner over 1 uge i undersøgelsesarmen og 34Gy i 10 fraktioner over 2 uger i kontrolarmen. BCS-patienter vil modtage et sekventielt boost på 8Gy/2#/2days eller samtidig integreret boost(SIB) til en samlet dosis på 34Gy i undersøgelsesarmen og 42Gy i kontrolarmen. Behandling vil blive udført på en lineær accelerator med 6 eller 10MV fotonenergi. Boost kan være med fotoner eller elektroner. 1 cm bolus vil blive brugt til alle postmastektomipatienter, dagligt i undersøgelsesarmen og i 50 % af behandlingen i kontrolarmen. Dosis vil blive ordineret midt i adskillelse i 2D-teknik, og dosis dækker 95 % af planlægningsmålvolumen med tredimensionel konform (3D-CRT) eller intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT).

Supraklavikulær fossa(SCF) og aksille niveau III vil blive behandlet hos patienter med T3-4 sygdom med lymfovaskulær invasion, grad 3 eller N2 sygdom og T3-4 sygdom behandlet med neoadjuverende kemoterapi efter tilstrækkelig aksillær dissektion. Niveau I og II aksillen vil kun blive bestrålet hos patienter med utilstrækkelig aksillær dissektion (<10 lymfeknuder). Den ordinerede dosis til området vil blive defineret som dosen til punktet 3 cm under huden i todimensionel strålebehandlingsteknik, eller den dosis, der dækker 95 % af planlægningens målvolumen med 3D-CRT eller IMRT.

Bestråling af intern brystknude (IMN'er) vil blive udført i T3-4 centrale og indre kvadrantlæsioner og patienter med N2-sygdom. IMN'er vil blive bestrålet med et separat 12x5 cm enkelt felt. De første fem interkostale rum vil blive inkluderet i IMN-målvolumenet. Den mediale kant af IMN-feltet vil være midterlinjen; lateral kant 5 cm lateralt til midterlinjen; den øvre grænse vil støde op til den nedre grænse af det supraklavikulære felt; og den nedre grænse vil være over xiphoid. Dosis vil være 34Gy/10#/2 uger. Dosis vil blive ordineret i 3 cm dybde. Billeddannelse vil blive udført til opsætningsverifikation på skiftende dage i undersøgelsesarmen og en gang om ugen i kontrolarmen.

Hormonel terapi kan gives til østrogenreceptor-positive eller progesteronreceptor-positive tumorer og anti-HER2-målrettet terapi (f.eks. trastuzumab) til dem med HER2-positiv sygdom afhængigt af overkommelighed.

Vurdering Patienterne vil blive vurderet for sygehistorie, en fysisk undersøgelse og en blodprøve før strålebehandling, en gang om ugen under strålebehandling og 2 uger efter strålebehandling. Patienterne vil blive fulgt op hver 3. måned i 2 år efter strålebehandling, derefter hver 6. måned fra 3 til 5 år og derefter årligt. Hud, subkutan toksicitet og kosmetisk vurdering vil blive foretaget før behandling og derefter i regelmæssig opfølgning af undersøgelsen. Akut strålingstoksicitet vil blive vurderet og skaleret i henhold til RTOG-klassificeringssystemet. Sen strålingstoksicitet vil blive vurderet med Radiation Therapy Oncology Group og European Organisation for Research and Treatment of Cancer sen strålingsmorbiditetsskala. Kosmetisk vurdering vil blive udført ved hjælp af Harvard/NSABP/RTOG brystkosmesiske graderingsskala ved baseline, 3 og 5 år. Livskvalitet (QoL) vil blive vurderet med EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 ved baseline, 3 og 5 år.12

Statistiske overvejelser Studiets primære hypotese er, at lokoregionalt recidiv med 1 uge er ikke ringere end ved 2 ugers strålebehandling. Det primære endepunkt vil være lokoregionalt recidiv (LRR). Baseret på historiske data (Wang et al.), forventes den 5-årige LRR-rate med 3 ugers RT at være cirka 8%. 1 uges RT vil blive betragtet som ikke ringere end 2 ugers RT, hvis den 5-årige LRR rate ikke overstiger 13 %. Hvis LRR følger eksponentielle fordelinger inden for hver behandlingsgruppe, svarer denne non-inferiority margin til et hazard ratio (HR) på 1,67.

Prøvestørrelsesberegninger blev udført ved hjælp af modul STE0S-3 i nQuery version 8.5.2.0. Der kræves i alt 94 LRR-hændelser for at give mindst 80 % effekt ved brug af en ensidig test på 5 % signifikansniveau. Under forudsatte fejlprocenter og gardering mod 10 % manglende egnethed eller tab til opfølgning, vil målopbygningen være 1018 patienter med en optjeningsperiode på 3 år. Hvis de to skemaer er ækvivalente, kræves der 5 års opfølgning efter den sidste patient er blevet randomiseret for at observere 94 LRR hændelser, hvilket resulterer i en samlet undersøgelsesvarighed på 8 år.

For det primære effektmål vil vi bruge den kumulative incidensmetode til at estimere den faktiske forekomst af lokoregionalt tilbagefald på forskellige tidspunkter, med død uden lokoregionalt tilbagefald som en konkurrerende risiko. Vi vil bruge log-rank-testen og Cox-regressionsmodellen til statistisk inferens baseret på årsagsspecifikke farer. Vi vil beregne samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse ved hjælp af Kaplan-Meier metoden, og vi vil analysere disse endepunkter ved hjælp af log rank test og Cox regressionsmodel. Akutte og sene toksiciteter vil blive opsummeret som hyppighed og sværhedsgrad på basis af deres sammenhæng med protokolbehandling; χ² test vil blive brugt til at sammenligne forskellene. Det primære effektmål og alle effektmål vil blive analyseret i en modificeret intention-to-treat-population (dvs. inklusive alle kvalificerede patienter, som vil gennemgå randomisering, men udelukke dem, der anses for at være uegnede. På baggrund af studiedesignet vil det primære endepunkt lokoregionalt recidiv blive analyseret på et ensidigt signifikansniveau på 0•05 og rapporteret med en tosidet 90% CI. Alle andre statistiske test vil være tosidede, og p-værdier på <0,05 vil blive betragtet som signifikante. Alle test vil blive udført ved hjælp af SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.