Hipofrakcionált adjuváns sugárterápia 1 versus 2 hét alatt magas kockázatú emlőrákos betegeknél (HYPART). (HYPART)

Cél: 1 hetes hipofrakcionált adjuváns teljes mell/mellfal és/vagy regionális csomóponti sugárterápia tesztelése 2 hetes loko-regionális kontrollra, akut és késői toxicitásokra, életminőségre (QoL), túlélésre és második rákos megbetegedésekre az elsődleges elsődleges után. műtét emlőrákos betegeknél.

Az irodalom áttekintése Négy randomizált vizsgálatban, összesen >8000 nő részvételével, kisebb összdózist hasonlítottak össze kevesebb nagyobb frakcióban, 50 Gy-vel 25 frakcióban, és mindegyik kedvező eredményekről számolt be a helyi tumorkontroll és a késői mellékhatások tekintetében.1-4 A teljes dózis megfelelő módosítása lehetővé teszi 15 vagy 16 frakciós adagolási rendek beadását 3 héten keresztül, amelyek legalább olyan biztonságosak és hatékonyak, mint a standard 5 hetes kezelési rendek.

Egy 2008-as Cochrane-felülvizsgálat a korai emlőrák megváltozott sugárterápiás frakcionáltságáról1, beleértve a The Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center és az Ontario-i vizsgálatokat, amelyekben összesen 2644 nő vett részt, akiknek főként axilláris csomópont-negatív daganata volt <5 cm átmérőjű, arra a következtetésre jutott, hogy a 2Gy-nél nagyobb sugárterápiás frakciók legalább olyan hatékonyak, mint a 2Gy frakcionálás: a) lokális kiújulásmentes túlélés (abszolút különbség 0,4%, 95% CI 1,5% és 2,4%), b) mell megjelenése (kockázati arány (RR) 1,01, 95% CI 0,88-1,17; p=0,86), c) túlélés öt év után (RR 0,97, 95% CI 0,78-1,19; p=0,75), d) késői bőrtoxicitás öt év után (RR 0,99, 95% CI 0,44-2,22; p=0,98, vagy e) késői sugártoxicitás a bőr alatti szövetben (RR1,0, 95% CI 0,78-1,28; p=0,99).1 Az Egyesült Királyság START A vizsgálata (N=2236) kimutatta, hogy az 5 éves helyi-regionális becsült abszolút különbségek a relapszusok aránya az 50 Gy kontrollhoz képest a 2Gy frakciókban 0,2% (95% CI 1,3% - 2,6%) 41,6 Gy után és 0,9% (95% CI 0,8% - 3,7%) 39Gy után. A STARTA-ban a fényképes és a betegek önértékelése a késői mellékhatások alacsonyabb arányát sugallta 39 Gy után, mint 50 Gy után, a fényképes mell megjelenésének késői változásának kockázati aránya (HR) 0,69 (95% CI 0,52-0,91,p= 0,01).3 Az Egyesült Királyság START B vizsgálatában (N=2215) az 5 éves helyi-regionális relapszusok becsült abszolút különbsége 40,05 Gy az 50Gy-hez képest -0,7% (95% CI 1,7% - 0,9%), és a fényképes mell megjelenésének késői változásának HR értéke 0,83 (95% CI 0,66 - 1,04). Ezek a START-vizsgálatok hasonló helyi tumorkontrollról számoltak be, némi bizonyítékkal a késői mellékhatások alacsonyabb arányára a 2 Gy-nál nagyobb frakciók esetén, mint a nemzetközi standard 25 frakciós kezelési rendhez képest. A teljes emlő sugárkezelésére vonatkozó nemzetközi standard séma e tanulmányok közzététele előtt 50 Gy összdózis volt 25 frakcióban (napi adagokban) az elsődleges daganat műtéti eltávolítását követően 5 héten keresztül korai emlőrákban szenvedő nőknél. A mérsékelt hipofrakcionálás biztonságosságának és hatékonyságának megállapításával egy újabb „új standard ellátás” jött létre, amelyben 40-41 Gy 15-16 frakciót alkalmaznak 3 hét alatt, amint azt a Nemzeti Egészségügyi és Klinikai Kiválósági Intézet (NICE) ajánlásai is igazolják. 5 Bár érdekes és gyakorlatilag hasznos, az ilyen mérsékelt hipofrakcionáció valószínűleg nem jelenti a hipofrakcionálás hasznos korlátait egész emlő vagy akár regionális csomóponti radioterápia esetén.

További hipofrakcionált sugárkezelést teszteltek heti egyszeri adagolási rend alkalmazásával a teljes mellre az Egyesült Királyság FAST vizsgálatában.5 Ha 3 és 4 közötti α/β értéket feltételezünk, két különböző sémát feltételeztek, hogy egyformán hatékonyak (28,5 Gy és 30 Gy 5 frakcióban 5 év felett). hét) az 50Gy-hoz 25 frakcióban 5 hetes ütemezésben. A kezdeti elemzés nagyobb arányú nedves hámlást mutatott ki az 50Gy-s kezelési rend alkalmazása mellett; azonban a 28,4 hónapos medián követés után végzett fényképezés enyhébb vagy jelentősebb változást mutatott a fényképes megjelenésben a hipofrakcionált ütemezés mellett.4 A mell megjelenésének változásaira vonatkozó klinikai értékelések hasonlóak voltak az 50 Gy csoporthoz, amikor a 28,5 Gy ütemezést alkalmazták, de rosszabbak a 30 Gy ütemezéssel. Várják a tanulmány végső eredményeit. Az Egyesült Királyságban végzett FAST Forward vizsgálat 4096 beteget véletlenszerűen 40Gy/15#/3 hét, 27Gy/5#/1 hét vagy 26Gy/5#/1hét a teljes mellre vagy mellkasfalra.6 Arra a következtetésre jutottak, hogy a 26Gy/5#/1 hét nem rosszabb, mint a 40Gy/15#/3 hét a helyi tumorkontrollban, és ugyanolyan biztonságos a normál szöveti hatások szempontjából 5 évig a korai stádiumú betegeknél. mellrák.

A PGIMER-nél hipofrakcionált sugárterápiát alkalmaztak, és hasonló klinikai eredményeket publikáltak mérsékelt hipofrakcionálással.7-9 Bár az indiai emlőrákos betegek fiatalabb korban, előrehaladottabb stádiumban jelentkeznek, és a nyugati populációhoz képest nagyobb százalékban fordulnak elő 3. fokozatú és tripla negatív daganatok. Ezek a kedvezőtlen tényezők nem feltétlenül fontosak, ha a hipofrakcionált sugárterápiát a standard frakcionálással hasonlítjuk össze.9 Fenntartások vannak a regionális csomópontok szélsőséges hipofrakcionálásával kapcsolatban, hivatkozva a brachialis plexopathia növekvő kockázatára a supraclavicularis fossa hipofrakcionálásakor, bár intézetünkben az elmúlt 5 évtizedben mérsékelt hipofrakcionációt alkalmaztak anélkül, hogy brachialis plexopathiáról számoltak volna be.10,11 Hasonlóképpen, a klinikai vizsgálatok során mérsékelten hipofrakcionált 2 hetes rendszereket alkalmaztak, és ezeket biztonságosnak találták.10 A fenti bizonyítékok alapján az Egyesült Királyságban 15 frakcióban 40 Gy-t javasoltak standard ellátásként még olyan esetekben is, amelyek magukban foglalják a supraclavicularis fossa besugárzását.

Nemrég Wang et al. egy randomizált vizsgálat eredményeit publikálták nagy kockázatú emlőrákos betegeken mastectomia után.11 Hasonló 5 éves klinikai eredményekről és késői toxicitásról számoltak be a hagyományos és a hipofrakcionálás során. Ez a tanulmány megállapította a 3 hetes regionális csomóponti besugárzás (RNI) biztonságosságát is emlőrákos betegeknél. 5 éves korban 19%-os lymphedema arányról számoltak be. Az RNI eredményeinket 40 Gy/15 frakció/3 hét hipofrakcionálással 2D technikával publikáltuk, 15 éves korban az RNI biztonságos volt, és összehasonlítható volt a hagyományos frakcionálás történeti adataival (ClinicalTrial.gov Nyilvántartási szám: NCT04175821).12

Ennek fényében a III. fázisú randomizált, nem inferiority vizsgálatban 1 hétig 2 hetes mell- és mellkasfali sugárkezelést végeztek supraclavicularis fossa adjuváns sugárkezeléssel vagy anélkül, 1018 beteg bevonásával. Az elsődleges végpont a lokoregionális kontroll, a másodlagos végpont pedig az akut és késői sugártoxicitás, az életminőség, a túlélés és a második rákos megbetegedések.

5. Elvégzett előmunkálatok: i) Elkészült a hozzájárulási űrlap. ii) CRF, PIS, értékelő lap elkészítve. Részletes kutatási módszertan Ez a tanulmány egy randomizált, nem inferiority, nyílt, fázis 3 vizsgálat, amelyben a betegeket egyetlen intézetből kell toborozni. Más intézmények is meghívást kapnak, ha hajlandóak részt venni. A vizsgálatba bevonandó betegeket az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) 8. kiadása, a Nemzetközi Rákellenes Unió (amely a TNM stádium-meghatározást alkalmazza) 8. kiadása szerint III. stádiumú emlőkarcinómaként kezelik. Az adjuváns kemoterápiában részesülő betegeknél a kóros stádium tükröződik, a neoadjuváns kemoterápiában részesülőknél pedig a magasabb (klinikai/patológiai) stádium. Összesen 1018 olyan beteget vonnak be ebbe a vizsgálatba, akiknek szövettanilag igazolt, lumpectomiát/mastectomiát követő karcinómás emlőrákja alkalmas sugárkezelésre. A betegeket az indiai Chandigarh-ban, az Orvosi Oktatási és Kutatási Intézet sugáronkológiai osztályán értékelik. Alapos klinikai kivizsgálás, majd rutin vizsgálatok, amelyek magukban foglalják a hemogramot, májfunkciós teszteket, vesefunkciós teszteket, mammográfiát, mellkasröntgenet, hasi ultrahangot/CECT mellkasi, hasi és medencei vizsgálatot, valamint az egész test csontvizsgálatát. Minden betegtől írásos beleegyezést kell kérni.

Randomizálás és maszkolás A jogosult betegeket véletlenszerűen (1:1) osztják ki arra, hogy 1 hetes vagy 2 hetes sugárterápiában részesüljenek rétegződés nélkül, egyszerű randomizálással, az előírt számítógéppel generált központi randomizációs ütemterv szerint. A vizsgálati csoportba tartozó sugáronkológusok besorolják a résztvevőket, a nyomon követési adatgyűjtésben részt vevő kutatók pedig kijelölik a résztvevőket a beavatkozásokhoz. A kezelés kiosztása nem lesz elfedve.

Sugárterápia A mellkasfalra, a III. hónaljszintre és a supraclavicularis mélyedésre adott sugárterápiás dózis 26 Gy 5 frakcióban 1 hét alatt a vizsgálati karon és 34 Gy 10 frakcióban 2 hét alatt a kontroll karon. A BCS-betegek 8Gy/2#/2napos szekvenciális oltást kapnak, vagy egyidejű integrált emlékeztetőt (SIB) kapnak összesen 34 Gy-ig a vizsgálati karon és 42Gy-ig a kontrollkaron. A kezelés 6 vagy 10 MV fotonenergiájú lineáris gyorsítón történik. A fokozás történhet fotonokkal vagy elektronokkal. Minden posztmastectomiás betegnél 1 cm-es bólust kell alkalmazni, naponta a vizsgálati karon és a kezelés 50%-ában a kontroll karon. Az adagot a szétválasztás közepén írják fel 2D technikával, és a tervezett céltérfogat 95%-át lefedő dózis háromdimenziós konformális (3D-CRT) vagy intenzitásmodulált sugárterápiával (IMRT).

A supraclavicularis fossa (SCF) és a III. szintű hónalj T3-4 betegségben szenvedő betegek lymphovascularis inváziójával, 3-as vagy N2-es fokú betegségben és T3-4-es betegségben szenvedő betegeknél, akiket neoadjuváns kemoterápiával kezelnek megfelelő hónalj disszekció után. Az I. és II. szintű hónalj csak olyan betegeknél kerül besugárzásra, akiknek a hónalj disszekciója nem megfelelő (<10 nyirokcsomó). A területre előírt dózis a kétdimenziós sugárterápiás technikában a bőr alatti 3 cm-es pontig terjedő dózis, vagy 3D-CRT vagy IMRT esetén a tervezett céltérfogat 95%-át lefedő dózis.

Belső emlőcsomó (IMN) sugárzást végeznek a T3-4 központi és belső kvadráns léziókban és N2 betegségben szenvedő betegeknél. Az IMN-eket különálló, 12x5 cm-es egyetlen mezővel sugározzák be. Az első öt bordaközi teret az IMN céltérfogata tartalmazza. Az IMN mező mediális határa a középvonal lesz; oldalszegély 5 cm-rel a középvonaltól oldalirányban; a felső határ felfekszik a supraclavicularis mező alsó határára; és az alsó határ a xiphoid felett lesz. Az adag 34Gy/10#/2hét. Az adagot 3 cm mélységben írják fel. A képalkotás a beállítás ellenőrzése céljából a vizsgálati karon másnapokon, a kontrollkaron pedig hetente egyszer történik.

Hormonális terápia adható ösztrogénreceptor-pozitív vagy progeszteronreceptor-pozitív daganatok esetén, a HER2-pozitív betegségben szenvedőknek pedig anti-HER2-célzott terápia (pl. trastuzumab) a megfizethetőség függvényében.

Értékelés A betegek kórtörténetét, fizikális vizsgálatot és vérvizsgálatot végeznek a sugárkezelés előtt, hetente egyszer a sugárkezelés alatt és 2 héttel a sugárkezelés után. A betegeket a sugárterápia után 2 éven keresztül 3 havonta, majd 3-tól 5 évig 6 havonta, ezt követően pedig évente követik nyomon. A bőr, a bőr alatti toxicitás és a kozmetikai értékelés a kezelés előtt, majd a vizsgálat rendszeres nyomon követése során történik. Az akut sugártoxicitást az RTOG osztályozási rendszer szerint értékelik és skálázzák. A késői sugártoxicitást a Sugárterápiás Onkológiai Csoport és az Európai Rákkutató és Kezelési Szervezet késői sugárzási morbiditási skálája értékeli. A kozmetikai értékelés a Harvard/NSABP/RTOG emlőkozmetikus besorolási skála alapján történik az alapvonalon, 3 és 5 év után. Az életminőséget (QoL) az EORTC QLQ -30, az EORTC QLQ-BR 23 módszerrel értékelik kiinduláskor, 3 és 5 év után.12

Statisztikai megfontolások A vizsgálat elsődleges hipotézise az, hogy a lokoregionális recidíva 1 héttel nem rosszabb, mint 2 hetes sugárkezelés esetén. Az elsődleges végpont a lokoregionális recidíva (LRR) lesz. A múltbeli adatok (Wang et al.) alapján az 5 éves LRR ráta 3 hét RT mellett várhatóan körülbelül 8%. Az 1 hetes RT nem tekintendő rosszabbnak a 2 hét RT-nél, ha az 5 éves LRR mértéke nem haladja meg a 13%-ot. Ha az LRR exponenciális eloszlást követ az egyes kezelési csoportokon belül, akkor ez a nem inferioritási határ 1,67-es kockázati aránynak (HR) felel meg.

A mintaméret számításait az nQuery 8.5.2.0 verziójának STE0S-3 moduljával végeztük. Összesen 94 LRR eseményre lesz szükség ahhoz, hogy legalább 80%-os teljesítményt biztosítsanak egy egyoldalú teszttel 5%-os szignifikanciaszinten. A feltételezett kudarcok aránya mellett és 10%-os alkalmatlanság vagy nyomon követés elvesztése ellen a célhalmozódás 1018 beteg lesz, 3 éves felhalmozási időszakkal. Ha a két ütemterv egyenértékű, az utolsó beteg véletlen besorolása után 5 éves követés szükséges 94 LRR esemény megfigyeléséhez, ami a vizsgálat teljes időtartamát 8 évre teszi.

Az elsődleges hatékonysági végpont esetében a kumulatív incidencia módszerét használjuk a lokoregionális kiújulás tényleges előfordulásának becslésére különböző időpontokban, ahol a lokoregionális kiújulás nélküli halálozás a versengő kockázat. A log-rank tesztet és a Cox-regressziós modellt fogjuk használni az ok-specifikus veszélyeken alapuló statisztikai következtetésekhez. A teljes túlélést és a betegségmentes túlélést a Kaplan-Meier módszerrel számítjuk ki, és ezeket a végpontokat a log rank teszt és a Cox regressziós modell segítségével elemezzük. Az akut és késői toxicitásokat gyakoriságként és súlyosságként kell összefoglalni a protokoll szerinti kezeléssel való összefüggésük alapján; χ² teszteket használunk a különbségek összehasonlítására. Az elsődleges végpontot és az összes hatásossági végpontot egy módosított kezelési szándékú populációban elemezzük (vagyis beleértve az összes alkalmas beteget, akiket randomizálnak, de kizárják azokat, akiket nem tekintenek alkalmasnak). A vizsgálati terv alapján az elsődleges végpont lokoregionális kiújulását 0•05 egyoldalú szignifikanciaszinten elemzik, és kétoldali 90%-os CI-vel jelentik. Minden más statisztikai teszt kétoldalú, és a 0,05-nél kisebb p értékeket szignifikánsnak tekintjük. Minden tesztet az SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0 használatával hajtanak végre.