HYPofraktionierte adjuvante Radiotherapie in 1 vs. 2 Wochen bei Hochrisikopatientinnen mit Brustkrebs (HYPART). (HYPART)

Ziel: Testen eines 1-wöchigen Schemas einer hypofraktionierten adjuvanten Ganzbrust-/Brustwand- und/oder regionalen Lymphknotenbestrahlung im Vergleich zu 2 Wochen für lokoregionale Kontrolle, akute und späte Toxizitäten, Lebensqualität (QoL), Überleben und Zweitkrebs nach Primär Operation bei Patientinnen mit Brustkrebs.

Literaturübersicht Vier randomisierte Studien mit insgesamt >8000 Frauen haben eine niedrigere Gesamtdosis in weniger größeren Fraktionen mit 50 Gy in 25 Fraktionen verglichen, und alle haben günstige Ergebnisse in Bezug auf die lokale Tumorkontrolle und späte Nebenwirkungen berichtet.1-4 Durch geeignete Anpassungen der Gesamtdosis können 15- oder 16-Fraktionen-Schemata über 3 Wochen verabreicht werden, die mindestens so sicher und wirksam sind wie standardmäßige 5-Wochen-Schemata.

Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2008 zur veränderten Fraktionierung der Strahlentherapie bei Brustkrebs im Frühstadium1 einschließlich Studien des Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Centre und Ontario mit insgesamt 2644 Frauen mit hauptsächlich axillären Lymphknoten-negativen Tumoren <5 cm Durchmesser kam zu dem Schluss, dass Fraktionen der Strahlentherapie von mehr als 2 Gy mindestens so wirksam waren wie 2 Gy Fraktionierung für a) lokalrezidivfreies Überleben (absolute Differenz 0,4 %, 95 %-KI 1,5 % bis 2,4 %), b) Brustbild (Risikoverhältnis (RR) 1,01, 95 %-KI 0,88 bis 1,17; p = 0,86), c) Überleben nach fünf Jahren (RR 0,97, 95 % KI 0,78 bis 1,19; p = 0,75), d) späte Hauttoxizität nach fünf Jahren (RR 0,99, 95 % KI 0,44 bis 2,22; p = 0,98, oder e) späte Strahlentoxizität im subkutanen Gewebe (RR1,0, 95 % KI 0,78 bis 1,28; p = 0,99).1 Die britische START A-Studie (N = 2236) zeigte, dass die geschätzten absoluten Unterschiede in 5 Jahren lokal-regional sind Die Rückfallraten im Vergleich zum Kontrollschema mit 50 Gy in 2-Gy-Fraktionen betrugen 0,2 % (95 % KI 1,3 % bis 2,6 %) nach 41,6 Gy und 0,9 % (95 % KI 0,8 % bis 3,7 %) nach 39 Gy. In STARTA deuteten fotografische und Patienten-Selbsteinschätzungen auf niedrigere Raten später Nebenwirkungen nach 39 Gy als nach 50 Gy hin, mit einer Hazard Ratio (HR) für späte Veränderungen des fotografischen Aussehens der Brust von 0,69 (95 % KI 0,52 bis 0,91, p=). 0,01).3 In der britischen START-B-Studie (N=2215) war die geschätzte absolute Differenz der 5-Jahres-lokal-regionalen Schubraten für 40,05 Gy im Vergleich zu 50 Gy betrug -0,7 % (95 % KI 1,7 % bis 0,9 %), und die HR für späte Veränderungen im fotografischen Brustbild betrug 0,83 (95 % KI 0,66 bis 1,04). Diese START-Studien berichteten über eine ähnliche lokale Tumorkontrolle mit einigen Hinweisen auf niedrigere Raten später Nebenwirkungen nach Schemata mit Fraktionsgrößen von mehr als 2 Gy im Vergleich zum internationalen Standard-Regime mit 25 Fraktionen.4 Das internationale Standardschema für die Strahlentherapie der ganzen Brust vor der Veröffentlichung dieser Studien war eine Gesamtdosis von 50 Gy in 25 Fraktionen (Tagesdosen) über 5 Wochen nach der chirurgischen Resektion des Primärtumors bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium. Mit der Etablierung der Sicherheit und Wirksamkeit der moderaten Hypofraktionierung wurde ein weiterer „neuer Behandlungsstandard“ mit 40–41 Gy in 15 bis 16 Fraktionen über 3 Wochen etabliert, wie durch Empfehlungen des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) belegt. 5 Obwohl interessant und praktisch hilfreich, ist es unwahrscheinlich, dass eine solche moderate Hypofraktionierung die nützlichen Grenzen der Hypofraktionierung für die Ganzbrust- oder sogar regionale Lymphknotenbestrahlung darstellt.

Eine weitere hypofraktionierte Strahlentherapie wurde in der britischen FAST-Studie mit einem einmal wöchentlichen Schema für die gesamte Brust getestet.5 Unter der Annahme eines α/β-Werts zwischen 3 und 4 wurde angenommen, dass zwei verschiedene Schemata gleich wirksam sind (28,5 Gy und 30 Gy in 5 Fraktionen über 5 Wochen) auf 50 Gy in 25 Bruchteilen über einen 5-Wochen-Plan. Erste Analysen haben eine höhere Rate an feuchter Abschuppung unter Verwendung des 50-Gy-Regimes gezeigt; jedoch hat die fotografische Beurteilung nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,4 Monaten eine mildere oder deutlichere Veränderung des fotografischen Erscheinungsbildes mit dem hypofraktionierten Schema gezeigt.4 Klinische Beurteilungen der Veränderungen des Aussehens der Brust waren ähnlich wie bei der 50-Gy-Gruppe, wenn das 28,5-Gy-Programm verwendet wurde, aber schlechter beim 30-Gy-Programm. Die endgültigen Ergebnisse der Studie werden erwartet. Die britische FAST Forward-Studie ordnete 4096 Patientinnen nach dem Zufallsprinzip 40 Gy/15#/3 Wochen, 27 Gy/5#/1 Woche oder 26 Gy/5#/1 Woche der gesamten Brust oder Brustwand zu.6 Sie kamen zu dem Schluss, dass 26Gy/5#/1 Woche dem Standard von 40Gy/15#/3 Wochen für die lokale Tumorkontrolle nicht unterlegen und in Bezug auf die Auswirkungen auf normales Gewebe bis zu 5 Jahre bei Patienten im Frühstadium genauso sicher war Brustkrebs.

Hypofraktionierte Strahlentherapie wurde bei PGIMER verwendet und vergleichbare klinische Ergebnisse wurden mit moderater Hypofraktionierung veröffentlicht.7-9 Obwohl indische Brustkrebspatientinnen in einem jüngeren Alter, mit einem fortgeschritteneren Stadium und einem höheren Prozentsatz an Grad-3- und dreifach negativen Tumoren im Vergleich zur westlichen Bevölkerung auftreten. Diese nachteiligen Faktoren spielen möglicherweise keine Rolle, wenn eine hypofraktionierte Strahlentherapie mit einer Standardfraktionierung verglichen wird.9 Es bestehen Vorbehalte gegen eine extreme Hypofraktionierung der regionalen Lymphknoten, da das Risiko einer Plexopathie des Arms bei Hypofraktionierung der Fossa supraclavicularis steigt, obwohl an unserem Institut in den letzten 5 Jahrzehnten eine moderate Hypofraktionierung ohne Berichte über eine Plexopathie des Arms angewendet wurde.10,11 In ähnlicher Weise wurden in klinischen Studien moderat hypofraktionierte 2-Wochen-Regime verwendet, die sich als sicher erwiesen haben.10 Angesichts der oben genannten Beweise wurden 40 Gy in 15 Fraktionen als Behandlungsstandard im Vereinigten Königreich sogar für Fälle empfohlen, die eine Bestrahlung der Fossa supraclavicularis beinhalten.

Kürzlich haben Wang et al. veröffentlichte Ergebnisse einer randomisierten Studie bei Hochrisiko-Brustkrebspatientinnen nach Mastektomie.11 Sie berichteten über ähnliche klinische 5-Jahres-Ergebnisse und späte Toxizitäten bei konventioneller und Hypofraktionierung. Diese Studie belegte auch die Sicherheit einer 3-wöchigen regionalen Lymphknotenbestrahlung (RNI) bei Patientinnen mit Brustkrebs. Sie berichteten eine Lymphödemrate von 19 % nach 5 Jahren. Wir haben unsere Ergebnisse der RNI mit 40 Gy/15 Fraktionen/3 Wochen Hypofraktionierung mit 2D-Technik veröffentlicht, nach 15 Jahren war die RNI sicher und vergleichbar mit historischen Daten der konventionellen Fraktionierung (ClinicalTrial.gov Registrierungsnummer NCT04175821).12

Vor diesem Hintergrund wird eine randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III, in der eine 1-wöchige gegenüber einer 2-wöchigen Bestrahlung der Brust und der Brustwand mit oder ohne adjuvante Bestrahlung der Supraklavikulargrube getestet wird, 1018 Patienten umfassen. Der primäre Endpunkt wird die lokoregionale Kontrolle sein und die sekundären Endpunkte werden akute und späte Strahlentoxizität, QoL, Überleben und Zweitkrebs sein.

5. Vorbereitende Arbeiten: i) Die vorbereitete Einverständniserklärung. ii) CRF, PIS, Auswertungsbogen erstellt Ausführliche Forschungsmethodik Diese Studie wird eine randomisierte, nicht unterlegene, offene Phase-3-Studie sein, bei der Patienten aus einem einzigen Institut rekrutiert werden. Andere Institute werden eingeladen, wenn sie zur Teilnahme bereit sind. Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden sollen, werden gemäß American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Auflage, International Union against Cancer (die TNM-Staging verwendet) präoperativ als Brustkrebs im Stadium III eingestuft. Bei Patienten mit adjuvanter Chemotherapie wird das pathologische Stadium und bei Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie das höhere (klinisch/pathologische) Stadium wiedergegeben. Insgesamt 1018 Patientinnen mit histologisch nachgewiesenen Fällen von Brustkrebs nach Lumpektomie/Mastektomie, die für eine Strahlentherapie geeignet sind, werden in diese Studie aufgenommen. Die Patienten werden am postgraduierten Institut für medizinische Ausbildung und Forschung der Abteilung für Radioonkologie in Chandigarh, Indien, untersucht. Eine gründliche klinische Untersuchung, gefolgt von Routineuntersuchungen, die Blutbild, Leberfunktionstests, Nierenfunktionstests, Mammographie, Bruströntgen, Ultraschall von Bauch/CECT Brust, Bauch und Becken und Knochenscan des ganzen Körpers umfassen. Von allen Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Randomisierung und Maskierung Berechtigte Patienten werden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder 1 Woche oder 2 Wochen Strahlentherapie ohne Schichtung durch einfache Randomisierung gemäß einem vorgeschriebenen computergenerierten zentralen Randomisierungsplan zugeteilt. Radioonkologen im Studienteam werden die Teilnehmer einschreiben, und Forschungsmitarbeiter, die an der Datenerhebung für die Nachsorge beteiligt sein werden, werden die Teilnehmer Interventionen zuweisen. Die Behandlungszuordnung wird nicht maskiert.

Strahlentherapie Die Strahlentherapiedosis an Brustwand, Achselhöhe III und Supraklavikulargrube beträgt 26 Gy in 5 Fraktionen über 1 Woche im Studienarm und 34 Gy in 10 Fraktionen über 2 Wochen im Kontrollarm. BCS-Patienten erhalten eine sequenzielle Auffrischung von 8 Gy/2#/2 Tage oder eine simultane integrierte Auffrischung (SIB) bis zu einer Gesamtdosis von 34 Gy im Studienarm und 42 Gy im Kontrollarm. Die Behandlung erfolgt auf einem Linearbeschleuniger mit 6 oder 10 MV Photonenenergie. Der Boost kann mit Photonen oder Elektronen erfolgen. 1 cm Bolus wird bei allen Postmastektomie-Patientinnen verwendet, täglich im Studienarm und bei 50 % der Behandlung im Kontrollarm. Die Dosis wird in der Mitte der Trennung in 2D-Technik verschrieben und die Dosis deckt 95 % des geplanten Zielvolumens mit dreidimensionaler konformer (3D-CRT) oder intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) ab.

Supraklavikuläre Fossa (SCF) und Axilla Level III werden bei Patienten mit T3-4-Krankheit mit lymphovaskulärer Invasion, Grad 3- oder N2-Krankheit und T3-4-Krankheit behandelt, die nach adäquater Axilladissektion mit neoadjuvanter Chemotherapie behandelt werden. Axilla Level I und II wird nur bei Patienten mit insuffizienter Axilladissektion (< 10 Lymphknoten) bestrahlt. Die verschriebene Dosis für den Bereich wird definiert als die Dosis für den Punkt 3 cm unter der Haut bei zweidimensionaler Strahlentherapietechnik oder die Dosis, die 95 % des geplanten Zielvolumens bei 3D-CRT oder IMRT abdeckt.

Die Bestrahlung des inneren Brustknotens (IMNs) wird bei Läsionen des zentralen und inneren Quadranten T3-4 und bei Patienten mit N2-Krankheit durchgeführt. IMNs werden mit einem separaten Einzelfeld von 12 x 5 cm bestrahlt. Die ersten fünf Interkostalräume werden in das IMN-Zielvolumen aufgenommen. Die mediale Grenze des IMN-Feldes ist die Mittellinie; Seitenrand 5 cm seitlich der Mittellinie; die obere Grenze grenzt an die untere Grenze des supraklavikulären Feldes; und die untere Grenze wird über dem Xiphoid sein. Die Dosis beträgt 34 ​​Gy/10#/2 Wochen. Die Dosis wird in 3 cm Tiefe verschrieben. Die Bildgebung wird zur Verifizierung des Setups im Studienarm jeden zweiten Tag und im Kontrollarm einmal wöchentlich durchgeführt.

Hormontherapie kann bei Östrogenrezeptor-positiven oder Progesteronrezeptor-positiven Tumoren und Anti-HER2-gerichtete Therapie (z. B. Trastuzumab) für Patienten mit HER2-positiver Erkrankung je nach Erschwinglichkeit gegeben werden.

Beurteilung Die Patienten werden vor der Strahlentherapie, einmal pro Woche während der Strahlentherapie und 2 Wochen nach der Strahlentherapie auf Anamnese, körperliche Untersuchung und Blutuntersuchung untersucht. Die Patienten werden nach der Strahlentherapie 2 Jahre lang alle 3 Monate, dann alle 6 Monate von 3 bis 5 Jahren und danach jährlich nachuntersucht. Hauttoxizität, subkutane Toxizität und kosmetische Bewertung werden vor der Behandlung und dann im Rahmen der regelmäßigen Nachsorge der Studie durchgeführt. Die akute Strahlentoxizität wird gemäß dem RTOG-Bewertungssystem bewertet und skaliert. Die späte Strahlentoxizität wird anhand der Radiation Therapy Oncology Group und der European Organization for Research and Treatment of Cancer Late Radiation Morbidity Scale bewertet. Die kosmetische Beurteilung erfolgt anhand der Harvard/NSABP/RTOG-Brustkosmetik-Bewertungsskala zu Studienbeginn, 3 und 5 Jahren. Die Lebensqualität (QoL) wird mit EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 zu Studienbeginn, 3 und 5 Jahren bewertet.12

Statistische Überlegungen Die primäre Hypothese der Studie ist, dass das lokoregionäre Rezidiv nach 1 Woche Strahlentherapie dem nach 2 Wochen Strahlentherapie nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt ist das lokoregionale Rezidiv (LRR). Basierend auf historischen Daten (Wang et al.) wird erwartet, dass die 5-Jahres-LRR-Rate mit 3 Wochen RT etwa 8 % beträgt. Eine 1-wöchige RT würde einer 2-wöchigen RT als nicht unterlegen angesehen, wenn die 5-Jahres-LRR-Rate 13 % nicht übersteigt. Wenn die LRR innerhalb jeder Behandlungsgruppe exponentiellen Verteilungen folgt, entspricht diese Nicht-Unterlegenheitsspanne einer Hazard Ratio (HR) von 1,67.

Berechnungen der Stichprobengröße wurden mit dem Modul STE0S-3 der nQuery-Version 8.5.2.0 durchgeführt. Insgesamt 94 LRR-Ereignisse sind erforderlich, um bei einem einseitigen Test auf dem Signifikanzniveau von 5 % mindestens 80 % Trennschärfe zu liefern. Unter den angenommenen Misserfolgsraten und unter Berücksichtigung einer 10 %igen Unzulässigkeit oder des Verlusts bei der Nachsorge beträgt die Zielzuwachsrate 1018 Patienten mit einem Zuwachszeitraum von 3 Jahren. Wenn die beiden Zeitpläne äquivalent sind, ist eine Nachbeobachtung von 5 Jahren nach der Randomisierung des letzten Patienten erforderlich, um 94 LRR-Ereignisse zu beobachten, was zu einer Gesamtstudiendauer von 8 Jahren führt.

Für den primären Wirksamkeitsendpunkt verwenden wir die Methode der kumulativen Inzidenz, um die tatsächliche Inzidenz eines lokoregionären Rezidivs zu verschiedenen Zeitpunkten abzuschätzen, wobei der Tod ohne lokoregionäres Rezidiv ein konkurrierendes Risiko darstellt. Wir werden den Log-Rank-Test und das Cox-Regressionsmodell für statistische Rückschlüsse auf der Grundlage ursachenspezifischer Gefahren verwenden. Wir berechnen das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben mit der Kaplan-Meier-Methode und analysieren diese Endpunkte mit dem Log-Rank-Test und dem Cox-Regressionsmodell. Akute und späte Toxizitäten werden als Häufigkeit und Schweregrad auf der Grundlage ihres Zusammenhangs mit der Protokollbehandlung zusammengefasst; χ²-Tests werden verwendet, um die Unterschiede zu vergleichen. Der primäre Endpunkt und alle Wirksamkeitsendpunkte werden in einer modifizierten Intention-to-Treat-Population analysiert (d. h. einschließlich aller in Frage kommenden Patienten, die sich einer Randomisierung unterziehen, aber diejenigen ausschließen, die als nicht in Frage kommen. Aufgrund des Studiendesigns wird der primäre Endpunkt lokoregionäres Wiederauftreten auf einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,05 analysiert und mit einem zweiseitigen 90 %-KI berichtet. Alle anderen statistischen Tests sind zweiseitig, und p-Werte von < 0,05 werden als signifikant angenommen. Alle Tests werden mit SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0 durchgeführt.