Radioterapia adiuvante ipofrazionata in 1 contro 2 settimane in pazienti ad alto rischio con carcinoma mammario (HYPART). (HYPART)

Obiettivo: testare un programma di 1 settimana di radioterapia adiuvante ipofrazionata del seno intero/della parete toracica e/o radioterapia linfonodale regionale rispetto a 2 settimane per il controllo loco-regionale, tossicità acute e tardive, qualità della vita (QoL), sopravvivenza e secondi tumori dopo primario intervento chirurgico in pazienti con carcinoma mammario.

Revisione della letteratura Quattro studi randomizzati che hanno coinvolto un totale di >8000 donne hanno confrontato una dose totale inferiore in meno frazioni più grandi rispetto a 50Gy in 25 frazioni e tutti hanno riportato risultati favorevoli in termini di controllo locale del tumore e di effetti avversi tardivi.1-4 Appropriati aggiustamenti alla dose totale consentono di somministrare programmi a 15 o 16 frazioni in 3 settimane che sono almeno altrettanto sicuri ed efficaci dei regimi standard di 5 settimane.

Una revisione Cochrane del 2008 del frazionamento radioterapico alterato nel carcinoma mammario in fase iniziale1, inclusi gli studi del Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Centre e dell'Ontario per un totale di 2644 donne con tumori principalmente linfonodi ascellari negativi di diametro inferiore a 5 cm, ha concluso che le frazioni radioterapiche superiori a 2 Gy erano efficaci almeno quanto 2 Gy frazionamento per a) sopravvivenza libera da recidiva locale (differenza assoluta 0,4%, IC 95% da 1,5% a 2,4%), b) aspetto del seno (rapporto di rischio (RR) 1,01, IC 95% da 0,88 a 1,17; p=0,86), c) sopravvivenza a cinque anni (RR 0,97, 95% CI da 0,78 a 1,19; p=0,75), d) tossicità cutanea tardiva a cinque anni (RR 0,99, 95% CI da 0,44 a 2,22; p=0,98, o e) tossicità tardiva da radiazioni nel tessuto sottocutaneo (RR1.0, IC 95% da 0,78 a 1,28; p=0,99).1 Lo studio UK START A (N=2236) ha mostrato che le differenze assolute stimate nella valutazione locale-regionale a 5 anni i tassi di recidiva rispetto al programma di controllo di 50 Gy in frazioni di 2 Gy erano dello 0,2% (95% CI da 1,3% a 2,6%) dopo 41,6 Gy e 0,9% (IC 95% da 0,8% a 3,7%) dopo 39 Gy. Nello STARTA, le autovalutazioni fotografiche e del paziente hanno suggerito tassi inferiori di effetti avversi tardivi dopo 39 Gy rispetto a 50 Gy, con un rapporto di rischio (HR) per il cambiamento tardivo dell'aspetto fotografico del seno di 0,69 (IC 95% da 0,52 a 0,91, p= 0,01).3 Nello studio UK START B (N=2215) la differenza assoluta stimata nei tassi di recidiva locale-regionale a 5 anni per 40,05 Gy rispetto a 50Gy era -0,7% (IC 95% da 1,7% a 0,9%) e l'HR per il cambiamento tardivo dell'aspetto fotografico del seno era 0,83 (IC 95% da 0,66 a 1,04). Questi studi START hanno riportato un controllo locale del tumore simile con alcune prove di tassi inferiori di effetti avversi tardivi dopo programmi con dimensioni delle frazioni superiori a 2 Gy rispetto al regime standard internazionale di 25 frazioni.4 Il regime standard internazionale per la radioterapia del seno intero prima della pubblicazione di questi studi era una dose totale di 50 Gy in 25 frazioni (dosi giornaliere) per 5 settimane dopo la resezione chirurgica del tumore primario nelle donne con carcinoma mammario in fase iniziale. Con l'affermazione della sicurezza e dell'efficacia dell'ipofrazionamento moderato, è stato stabilito un altro "nuovo standard di cura" che utilizza 40-41Gy in 15-16 frazioni nell'arco di 3 settimane, come evidenziato dalle raccomandazioni del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Sebbene sia interessante e praticamente utile, è improbabile che un ipofrazionamento così moderato rappresenti i limiti utili dell'ipofrazionamento per la radioterapia del seno intero o anche dei linfonodi regionali.

Ulteriore radioterapia ipofrazionata è stata testata utilizzando una schedula una volta alla settimana per l'intera mammella nello studio UK FAST.5 Assumendo un valore α/β compreso tra 3 e 4, si è ipotizzato che due diverse schedulazioni fossero ugualmente efficaci (28,5 Gy e 30 Gy in 5 frazioni su 5 settimane) al programma di 50 Gy in 25 frazioni su 5 settimane. L'analisi iniziale ha mostrato un più alto tasso di desquamazione umida utilizzando il regime 50Gy; tuttavia la valutazione fotografica dopo un follow-up mediano di 28,4 mesi ha mostrato cambiamenti più lievi o marcati nell'aspetto fotografico con il programma ipofrazionato.4 Le valutazioni cliniche dei cambiamenti dell'aspetto del seno erano simili al gruppo 50Gy quando si utilizzava la schedula 28,5Gy ma peggiori con la schedula 30Gy. Si attendono i risultati finali dello studio. Lo studio UK FAST Forward ha assegnato in modo casuale 4096 pazienti a 40Gy/15#/3 settimane, 27Gy/5#/1 settimana o 26Gy/5#/1 settimana a tutta la mammella o alla parete toracica.6 Hanno concluso che 26Gy/5#/1 settimana non era inferiore allo standard di 40Gy/15#/3 settimane per il controllo locale del tumore ed era altrettanto sicuro in termini di effetti sui tessuti normali fino a 5 anni nei pazienti con malattia in stadio iniziale tumore al seno.

La radioterapia ipofrazionata è stata utilizzata al PGIMER e risultati clinici comparabili sono stati pubblicati con l'ipofrazionamento moderato.7-9 Sebbene le pazienti indiane con carcinoma mammario si presentino in età più giovane, con uno stadio più avanzato e una percentuale più elevata di tumori di grado 3 e triplo negativo rispetto alla popolazione occidentale. Questi fattori avversi possono non essere importanti quando si confronta la radioterapia ipofrazionata con il frazionamento standard.9 Esistono riserve per l'estrema ipofrazione ai linfonodi regionali che citano l'aumento del rischio di plessopatia brachiale durante l'ipofrazione alla fossa sopraclavicolare sebbene l'ipofrazione moderata sia stata utilizzata presso il nostro istituto negli ultimi 5 decenni senza segnalazioni di alcuna plessopatia brachiale.10,11 Allo stesso modo, regimi di 2 settimane moderatamente ipofrazionati sono stati utilizzati negli studi clinici e si sono dimostrati sicuri.10 Date le prove di cui sopra, 40 Gy in 15 frazioni è stato raccomandato come standard di cura nel Regno Unito anche per i casi che includeranno l'irradiazione della fossa sopraclavicolare.

Recentemente, Wang et al. risultati pubblicati da uno studio randomizzato in pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio dopo mastectomia.11 Hanno riportato risultati clinici simili a 5 anni e tossicità tardiva con convenzionale e ipofrazionamento. Questo studio ha anche stabilito la sicurezza dell'irradiazione linfonodale regionale (RNI) di 3 settimane in pazienti con carcinoma mammario. Hanno riportato un tasso di linfedema del 19% a 5 anni. Abbiamo pubblicato i nostri risultati di RNI con 40 Gy/15 frazioni/3 settimane di ipofrazionamento con tecnica 2D, a 15 anni RNI era sicuro e paragonabile ai dati storici del frazionamento convenzionale (ClinicalTrial.gov Numero di registrazione NCT04175821).12

In questo contesto, uno studio randomizzato di non inferiorità di fase III che testerà 1 settimana contro 2 settimane di radioterapia al seno e alla parete toracica con o senza radioterapia adiuvante della fossa sopraclavicolare includerà 1018 pazienti. L'endpoint primario sarà il controllo locoregionale e gli endpoint secondari saranno la tossicità da radiazioni acuta e tardiva, QoL, sopravvivenza e secondi tumori.

5. Lavoro preliminare svolto: i) Il modulo di consenso preparato. ii) CRF, PIS, scheda di valutazione preparata Metodologia di ricerca dettagliata Questo studio sarà uno studio randomizzato, di non inferiorità, in aperto, di fase 3, con pazienti da reclutare da un singolo istituto. Altri istituti saranno invitati se disposti a partecipare. I pazienti da includere in questo studio saranno stadiati preoperatoriamente secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), Unione internazionale contro il cancro (che utilizza la stadiazione TNM) come carcinoma mammario in stadio III. Per i pazienti che ricevono chemioterapia adiuvante, si rifletterà lo stadio patologico e per quelli con chemioterapia neoadiuvante si rifletterà lo stadio più elevato (clinico/patologico). In questo studio saranno arruolati un totale di 1018 pazienti con casi istologicamente provati di carcinoma mammario post lumpectomia/mastectomia adatti alla radioterapia. I pazienti saranno valutati presso il Department of Radiation Oncology Post Graduate Institute of Medical Education & Research, Chandigarh, India. Un esame clinico approfondito seguito da indagini di routine che includeranno emogramma, test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale, mammografia, radiografia del torace, ecografia dell'addome/CECT torace, addome e pelvi e scintigrafia ossea di tutto il corpo. Il consenso informato scritto sarà prelevato da tutti i pazienti.

Randomizzazione e mascheramento I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere 1 settimana o 2 settimane di radioterapia senza stratificazione mediante semplice randomizzazione secondo un prescritto programma di randomizzazione centrale generato dal computer. Gli oncologi delle radiazioni nel gruppo di studio registreranno i partecipanti e i membri del personale di ricerca che saranno coinvolti nella raccolta dei dati di follow-up assegneranno i partecipanti agli interventi. L'assegnazione del trattamento non sarà mascherata.

Radioterapia La dose di radioterapia alla parete toracica, al livello III dell'ascella e alla fossa sopraclavicolare sarà di 26Gy in 5 frazioni in 1 settimana nel braccio di studio e di 34Gy in 10 frazioni in 2 settimane nel braccio di controllo. I pazienti con BCS riceveranno un boost sequenziale di 8Gy/2#/2 giorni o un boost integrato simultaneo (SIB) a una dose totale di 34Gy nel braccio dello studio e 42Gy nel braccio di controllo. Il trattamento sarà effettuato su un acceleratore lineare con energia fotonica di 6 o 10 MV. Boost può essere con fotoni o elettroni. Verrà utilizzato un bolo di 1 cm in tutti i pazienti sottoposti a mastectomia, quotidianamente nel braccio di studio e nel 50% del trattamento nel braccio di controllo. La dose sarà prescritta a metà separazione nella tecnica 2D e la dose copre il 95% del volume target di pianificazione con radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT) o a intensità modulata (IMRT).

La fossa sopraclavicolare (SCF) e il livello III dell'ascella saranno trattati in pazienti con malattia T3-4 con invasione linfovascolare, malattia di grado 3 o N2 e malattia T3-4 trattati con chemioterapia neoadiuvante dopo un'adeguata dissezione ascellare. L'ascella di livello I e II verrà irradiata solo in pazienti con dissezione ascellare inadeguata (<10 linfonodi). La dose prescritta all'area sarà definita come la dose al punto a 3 cm sotto la pelle nella tecnica di radioterapia bidimensionale, o la dose che copre il 95% del volume target pianificato con 3D-CRT o IMRT.

La radioterapia del linfonodo mammario interno (IMNs) verrà eseguita nelle lesioni del quadrante centrale e interno T3-4 e nei pazienti con malattia N2. Gli IMN saranno irradiati con un singolo campo separato di 12x5 cm. I primi cinque spazi intercostali saranno inclusi nel volume target IMN. Il bordo mediale del campo IMN sarà la linea mediana; bordo laterale 5 cm lateralmente alla linea mediana; il bordo superiore si appoggi al bordo inferiore del campo sopraclavicolare; e il bordo inferiore sarà sopra lo xifoide. La dose sarà di 34Gy/10#/2settimane. La dose sarà prescritta a 3 cm di profondità. L'imaging verrà eseguito per la verifica del set-up a giorni alterni nel braccio dello studio e una volta alla settimana nel braccio di controllo.

La terapia ormonale può essere somministrata ai tumori positivi al recettore degli estrogeni o al recettore del progesterone e la terapia mirata anti-HER2 (ad es. Trastuzumab) per quelli con malattia HER2-positiva a seconda dell'accessibilità.

Valutazione I pazienti saranno valutati per la storia medica, un esame fisico e un esame del sangue prima della radioterapia, una volta alla settimana durante la radioterapia e 2 settimane dopo la radioterapia. I pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi per 2 anni dopo la radioterapia, poi ogni 6 mesi da 3 a 5 anni e successivamente ogni anno. La valutazione della tossicità cutanea, sottocutanea e cosmetica verrà effettuata prima del trattamento e successivamente durante il regolare follow-up dello studio. La tossicità acuta da radiazioni sarà valutata e graduata secondo il sistema di classificazione RTOG. La tossicità tardiva da radiazioni sarà valutata con il Radiation Therapy Oncology Group e la scala di morbilità da radiazioni tardive dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro. La valutazione estetica verrà effettuata utilizzando la scala di classificazione della cosmesi del seno di Harvard/NSABP/RTOG al basale, 3 e 5 anni. La qualità della vita (QoL) sarà valutata con EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 al basale, 3 e 5 anni.12

Considerazioni statistiche L'ipotesi primaria dello studio è che la recidiva locoregionale con 1 settimana sia non inferiore a quella con 2 settimane di radioterapia. L'endpoint primario sarà la recidiva locoregionale (LRR). Sulla base dei dati storici (Wang et al.), il tasso di LRR a 5 anni con 3 settimane di RT dovrebbe essere di circa l'8%. 1 settimana RT sarebbe considerata non inferiore a 2 settimane RT se il tasso di LRR a 5 anni non supera il 13%. Se LRR segue distribuzioni esponenziali all'interno di ciascun gruppo di trattamento, questo margine di non inferiorità corrisponde a un rapporto di rischio (HR) di 1,67.

I calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti utilizzando il modulo STE0S-3 di nQuery versione 8.5.2.0. Sarà necessario un totale di 94 eventi LRR per fornire almeno l'80% di potenza utilizzando un test unilaterale al livello di significatività del 5%. In base ai tassi di fallimento presunti e alla protezione dal 10% di inammissibilità o perdita al follow-up, l'arruolamento target sarà di 1018 pazienti con un periodo di accrescimento di 3 anni. Se i due programmi sono equivalenti, saranno necessari 5 anni di follow-up dopo che l'ultimo paziente è stato randomizzato per osservare 94 eventi LRR, con una durata totale dello studio di 8 anni.

Per l'endpoint primario di efficacia, utilizzeremo il metodo dell'incidenza cumulativa per stimare l'effettiva incidenza di recidiva locoregionale in diversi momenti temporali, con la morte senza recidiva locoregionale come rischio competitivo. Utilizzeremo il log-rank test e il modello di regressione di Cox per l'inferenza statistica basata sui rischi causa-specifici. Calcoleremo la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia utilizzando il metodo Kaplan-Meier e analizzeremo questi endpoint utilizzando il log rank test e il modello di regressione di Cox. Le tossicità acute e tardive saranno riassunte come frequenza e gravità sulla base della loro associazione con il protocollo di trattamento; I test χ² verranno utilizzati per confrontare le differenze. L'endpoint primario e tutti gli endpoint di efficacia saranno analizzati in una popolazione intent-to-treat modificata (ovvero, includendo tutti i pazienti eleggibili che saranno sottoposti a randomizzazione ma escludendo quelli che sono considerati non eleggibili. Sulla base del disegno dello studio, l'endpoint primario di recidiva locoregionale sarà analizzato con un livello di significatività unilaterale di 0•05 e riportato con un IC bilaterale del 90%. Tutti gli altri test statistici saranno bilaterali e i valori p <0,05 saranno considerati significativi. Tutti i test verranno eseguiti utilizzando SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.