HYP-gefractioneerde adjuvante radiotherapie in 1 versus 2 weken bij hoogrisicopatiënten met borstkanker (HYPART). (HYPART)

Doel: het testen van een 1-weeks schema van gehypofractioneerde adjuvante gehele borst/borstwand en/of regionale nodale radiotherapie tegen 2 weken voor locoregionale controle, acute en late toxiciteiten, kwaliteit van leven (QoL), overleving en tweede kankers na primaire chirurgie bij patiënten met borstkanker.

Literatuuroverzicht Vier gerandomiseerde onderzoeken met in totaal >8000 vrouwen hebben een lagere totale dosis in minder grotere fracties vergeleken met 50Gy in 25 fracties, en alle hebben gunstige resultaten gerapporteerd in termen van lokale tumorcontrole en late bijwerkingen.1-4 Door de juiste aanpassingen van de totale dosis kunnen schema's met 15 of 16 fracties gedurende 3 weken worden toegediend die minstens zo veilig en effectief zijn als standaardregimes van 5 weken.

Een Cochrane-review uit 2008 van gewijzigde radiotherapie-fractionering bij vroege borstkanker1, inclusief onderzoeken van het Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Centre en Ontario met in totaal 2644 vrouwen met voornamelijk okselklier-negatieve tumoren <5 cm diameter, concludeerde dat radiotherapiefracties groter dan 2Gy minstens even effectief waren als 2Gy fractionering voor a) overleving zonder lokaal recidief (absoluut verschil 0,4%, 95% BI 1,5% tot 2,4%), b) uiterlijk van de borsten (risicoratio (RR) 1,01, 95% BI 0,88 tot 1,17; p=0,86), c) overleving na vijf jaar (RR 0,97, 95% BI 0,78 tot 1,19; p=0,75), d) late huidtoxiciteit na vijf jaar (RR 0,99, 95% BI 0,44 tot 2,22; p=0,98, of e) late stralingstoxiciteit in onderhuids weefsel (RR1,0, 95% BI 0,78 tot 1,28; p=0,99).1 De UK START A trial (N=2236) toonde aan dat de geschatte absolute verschillen in 5 jaar lokaal-regionaal terugvalpercentages vergeleken met het controleschema van 50Gy in 2Gy-fracties waren 0,2% (95% BI 1,3% tot 2,6%) na 41,6Gy en 0,9% (95% BI 0,8% tot 3,7%) na 39Gy. In STARTA suggereerden fotografische en zelfbeoordelingen van de patiënt lagere percentages late bijwerkingen na 39 Gy dan bij 50 Gy, met een hazard ratio (HR) voor late verandering in fotografisch borstbeeld van 0,69 (95% BI 0,52 tot 0,91, p= 0,01).3 In de Britse START B-studie (N=2215) was het geschatte absolute verschil in 5-jaars lokaal-regionale terugvalpercentages voor 40,05 Gy vergeleken met 50Gy was -0,7% (95% BI 1,7% tot 0,9%), en de HR voor late verandering in fotografisch borstbeeld was 0,83 (95% BI 0,66 tot 1,04). Deze START-onderzoeken rapporteerden vergelijkbare lokale tumorcontrole met enig bewijs van lagere percentages van late bijwerkingen na schema's met fractiegroottes groter dan 2 Gy in vergelijking met het internationale standaardregime met 25 fracties.4 Het internationale standaardregime voor radiotherapie van de gehele borst voorafgaand aan de publicatie van deze onderzoeken was een totale dosis van 50Gy in 25 fracties (dagelijkse doses) gedurende 5 weken na chirurgische resectie van de primaire tumor bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium. Met de vaststelling van de veiligheid en werkzaamheid van matige hypofractionering is een andere 'nieuwe standaard van zorg' met gebruik van 40-41Gy in 15 tot 16 fracties gedurende 3 weken vastgesteld, zoals blijkt uit aanbevelingen van het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Hoewel interessant en praktisch nuttig, is het onwaarschijnlijk dat een dergelijke matige hypofractionering de bruikbare limieten vertegenwoordigt van hypofractionering voor radiotherapie van de hele borst of zelfs regionale nodale radiotherapie.

Verdere gehypofractioneerde radiotherapie is getest met een wekelijks schema voor de hele borst in de Britse FAST-studie.5 Uitgaande van een α/β-waarde tussen 3 en 4 werd verondersteld dat twee verschillende schema's even effectief zouden zijn (28,5 Gy en 30 Gy in 5 fracties over 5 weken) naar de 50Gy in 25 fractie over een schema van 5 weken. Eerste analyse heeft een hogere mate van vochtige afschilfering aangetoond bij gebruik van het 50Gy-regime; fotografische beoordeling na een mediane follow-up van 28,4 maanden heeft echter een mildere of duidelijke verandering in het fotografische uiterlijk aangetoond met het gehypofractioneerde schema.4 Klinische beoordelingen van veranderingen in het uiterlijk van de borsten waren vergelijkbaar met de 50Gy-groep bij gebruik van het 28,5Gy-schema, maar slechter met het 30Gy-schema. De definitieve resultaten van de studie worden afgewacht. De Britse FAST Forward-studie wees willekeurig 4096 patiënten toe aan 40Gy/15#/3 weken, 27Gy/5#/1 week of 26Gy/5#/1 week voor de hele borst of borstwand.6 Ze concludeerden dat 26Gy/5#/1 week niet-inferieur was aan de standaard van 40Gy/15#/3 weken voor lokale tumorcontrole, en even veilig was in termen van normale weefseleffecten tot 5 jaar bij patiënten met een vroeg stadium borstkanker.

Gehypofractioneerde radiotherapie is gebruikt bij PGIMER en vergelijkbare klinische resultaten zijn gepubliceerd met matige hypofractionering.7-9 Hoewel Indiase borstkankerpatiënten zich op jongere leeftijd presenteren, met een verder gevorderd stadium en een hoger percentage graad 3 en triple-negatieve tumoren in vergelijking met de westerse bevolking. Deze ongunstige factoren zijn mogelijk niet belangrijk bij het vergelijken van gehypofractioneerde radiotherapie met standaard fractionering.9 Er bestaat een voorbehoud voor extreme hypofractionering van de regionale knooppunten, wat wijst op een toenemend risico op brachiale plexopathie bij hypofractionering van de supraclaviculaire fossa, hoewel matige hypofractionering de afgelopen 5 decennia in ons instituut is gebruikt zonder meldingen van enige brachiale plexopathie.10,11 Evenzo zijn matig gehypofractioneerde regimes van 2 weken gebruikt in klinische onderzoeken en deze zijn veilig bevonden.10 Gezien het bovenstaande bewijs wordt 40Gy in 15 fracties aanbevolen als de standaardbehandeling in het VK, zelfs voor gevallen waarbij de supraclaviculaire fossa wordt bestraald.

Onlangs hebben Wang et al. gepubliceerde resultaten van een gerandomiseerde studie bij borstkankerpatiënten met een hoog risico na borstamputatie.11 Ze rapporteerden vergelijkbare klinische resultaten na 5 jaar en late toxiciteiten met conventionele en hypofractionering. Deze studie stelde ook de veiligheid vast van 3 weken regionale nodale bestraling (RNI) bij patiënten met borstkanker. Ze rapporteerden een percentage lymfoedeem van 19% na 5 jaar. We publiceerden onze resultaten van RNI met 40 Gy/15 fracties/3 weken hypofractionering met 2D-techniek, na 15 jaar was RNI veilig en vergelijkbaar met historische gegevens van conventionele fractionering (ClinicalTrial.gov Registratienummer NCT04175821).12

Tegen deze achtergrond zal een fase III gerandomiseerd, non-inferioriteitsonderzoek waarbij 1 week versus 2 weken radiotherapie van de borst en borstwand met of zonder supraclaviculaire fossa adjuvante radiotherapie wordt getest, 1018 patiënten omvatten. Het primaire eindpunt is locoregionale controle en secundaire eindpunten zijn acute en late stralingstoxiciteit, kwaliteit van leven, overleving en secundaire kankers.

5. Voorbereidend werk gedaan: i) Het toestemmingsformulier opgesteld. ii) CRF, PIS, evaluatieformulier opgesteld Gedetailleerde onderzoeksmethodologie Deze studie zal een gerandomiseerde, non-inferioriteit, open-label, fase 3-studie zijn, waarbij patiënten uit één enkel instituut worden geworven. Andere instellingen zullen worden uitgenodigd als ze bereid zijn deel te nemen. Patiënten die in deze studie worden opgenomen, zullen preoperatief worden geënsceneerd volgens de 8e editie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), International Union against cancer (die TNM-stadiëring gebruikt) als stadium III-borstcarcinoom. Voor patiënten die adjuvante chemotherapie krijgen, wordt het pathologische stadium weergegeven en voor patiënten met neoadjuvante chemotherapie wordt het hogere stadium (klinisch/pathologisch) weergegeven. In totaal zullen 1018 patiënten met histologisch bewezen gevallen van borstcarcinoom na lumpectomie/mastectomie die geschikt zijn voor radiotherapie, in deze studie worden opgenomen. Patiënten zullen worden beoordeeld op het Post Graduate Institute of Medical Education & Research van het Department of Radiation Oncology, Chandigarh, India. Een grondig klinisch onderzoek gevolgd door routineonderzoeken, waaronder hemogram, leverfunctietesten, nierfunctietesten, mammografie, thoraxfoto, echografie van de buik/CECT-borst, buik en bekken en botscan van het hele lichaam. Van alle patiënten wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming gevraagd.

Randomisatie en maskering Patiënten die in aanmerking komen, worden willekeurig (1:1) toegewezen aan radiotherapie van 1 week of 2 weken zonder stratificatie door middel van eenvoudige randomisatie volgens een voorgeschreven, door de computer gegenereerd centraal randomisatieschema. Stralingsoncologen in het studieteam zullen deelnemers inschrijven, en onderzoeksmedewerkers die betrokken zullen zijn bij het verzamelen van vervolggegevens, zullen deelnemers toewijzen aan interventies. Behandelingstoewijzing wordt niet gemaskeerd.

Radiotherapie De radiotherapiedosis voor de borstwand, oksel niveau III en supraclaviculaire fossa zal 26Gy zijn in 5 fracties gedurende 1 week in de onderzoeksarm en 34Gy in 10 fracties gedurende 2 weken in de controlearm. BCS-patiënten krijgen een sequentiële boost van 8Gy/2#/2dagen of gelijktijdige geïntegreerde boost (SIB) tot een totale dosis van 34Gy in de onderzoeksarm en 42Gy in de controlearm. De behandeling zal gebeuren op een lineaire versneller met 6 of 10 MV fotonenenergie. Boost kan met fotonen of elektronen zijn. Een bolus van 1 cm wordt gebruikt bij alle postmastectomiepatiënten, dagelijks in de onderzoeksarm en bij 50% van de behandeling in de controlearm. De dosis wordt voorgeschreven halverwege de scheiding in 2D-techniek en de dosis dekt 95% van het geplande doelvolume met driedimensionale conforme (3D-CRT) of intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT).

Supraclaviculaire fossa (SCF) en axilla niveau III zullen worden behandeld bij patiënten met T3-4-ziekte met lymfovasculaire invasie, graad 3- of N2-ziekte en T3-4-ziekte behandeld met neoadjuvante chemotherapie na adequate okseldissectie. Oksel niveau I en II worden alleen bestraald bij patiënten met een onvoldoende okselklierdissectie (<10 lymfeklieren). De voorgeschreven dosis voor het gebied zal worden gedefinieerd als de dosis tot het punt op 3 cm onder de huid in tweedimensionale radiotherapietechniek, of de dosis die 95% van het beoogde doelvolume dekt met 3D-CRT of IMRT.

Straling van interne borstklieren (IMN's) zal worden gedaan bij laesies in het centrale en binnenste kwadrant van T3-4 en bij patiënten met de ziekte van N2. IMN's worden bestraald met een afzonderlijk veld van 12x5 cm. De eerste vijf intercostale ruimten worden opgenomen in het IMN-doelvolume. De mediale rand van het IMN-veld zal de middellijn zijn; laterale rand 5 cm lateraal van de middellijn; de superieure rand zal tegen de onderste rand van het supraclaviculaire veld aanliggen; en de onderste rand zal boven de xiphoid zijn. De dosis zal 34Gy/10#/2weeks zijn. De dosis wordt voorgeschreven op een diepte van 3 cm. Beeldvorming zal worden gedaan voor verificatie van de set-up op afwisselende dagen in de studie-arm en eenmaal per week in de controle-arm.

Hormonale therapie kan worden gegeven aan oestrogeenreceptor-positieve of progesteronreceptor-positieve tumoren, en anti-HER2-gerichte therapie (bijv. Trastuzumab) voor mensen met HER2-positieve ziekte, afhankelijk van de betaalbaarheid.

Beoordeling Patiënten worden beoordeeld op medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek vóór radiotherapie, eenmaal per week tijdens radiotherapie en 2 weken na radiotherapie. Patiënten zullen gedurende 2 jaar na radiotherapie om de 3 maanden worden gevolgd, vervolgens om de 6 maanden van 3 tot 5 jaar en daarna jaarlijks. Huid-, subcutane toxiciteit- en cosmetische beoordeling zullen worden uitgevoerd vóór de behandeling en daarna tijdens de reguliere follow-up van het onderzoek. Acute stralingstoxiciteit zal worden beoordeeld en geschaald volgens het RTOG-classificatiesysteem. Late stralingstoxiciteit zal worden beoordeeld met de Radiation Therapy Oncology Group en de European Organization for Research and Treatment of Cancer late stralingsmorbiditeitsschaal. Cosmetische beoordeling zal worden uitgevoerd met behulp van de Harvard / NSABP / RTOG borstcosmetische beoordelingsschaal bij aanvang, 3 en 5 jaar. Kwaliteit van leven (QoL) wordt beoordeeld met EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 bij aanvang, 3 en 5 jaar.12

Statistische overwegingen De primaire hypothese van de studie is dat locoregionaal recidief na 1 week niet-inferieur is aan dat bij 2 weken radiotherapie. Het primaire eindpunt is locoregionaal recidief (LRR). Op basis van historische gegevens (Wang et al.) wordt verwacht dat het 5-jaars LRR-percentage met 3 weken RT ongeveer 8% zal zijn. RT van 1 week zou als niet-inferieur aan RT van 2 weken worden beschouwd als het LRR-percentage over 5 jaar niet hoger is dan 13%. Als LRR exponentiële verdelingen binnen elke behandelingsgroep volgt, komt deze non-inferioriteitsmarge overeen met een hazard ratio (HR) van 1,67.

Berekeningen van de steekproefomvang werden uitgevoerd met module STE0S-3 van nQuery versie 8.5.2.0. Er zijn in totaal 94 LRR-gebeurtenissen nodig om ten minste 80% vermogen te leveren met behulp van een eenzijdige test op het significantieniveau van 5%. Uitgaande van veronderstelde faalpercentages en bescherming tegen 10% ongeschiktheid of verlies voor follow-up, zal de beoogde opbouw 1018 patiënten zijn met een opbouwperiode van 3 jaar. Als de twee schema's equivalent zijn, is 5 jaar follow-up nodig nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd om 94 LRR-events te observeren, wat resulteert in een totale studieduur van 8 jaar.

Voor het primaire werkzaamheidseindpunt zullen we de cumulatieve incidentiemethode gebruiken om de werkelijke incidentie van locoregionaal recidief op verschillende tijdstippen te schatten, met overlijden zonder locoregionaal recidief als een concurrerend risico. We zullen de log-rank-test en het Cox-regressiemodel gebruiken voor statistische gevolgtrekkingen op basis van oorzaakspecifieke gevaren. We zullen de totale overleving en de ziektevrije overleving berekenen met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en we zullen deze eindpunten analyseren met behulp van de logrank-test en het Cox-regressiemodel. Acute en late toxiciteiten zullen worden samengevat als frequentie en ernst op basis van hun associatie met protocolbehandeling; χ² tests zullen worden gebruikt om de verschillen te vergelijken. Het primaire eindpunt en alle werkzaamheidseindpunten zullen worden geanalyseerd in een gemodificeerde intention-to-treat-populatie (d.w.z. met inbegrip van alle in aanmerking komende patiënten die randomisatie zullen ondergaan, maar met uitsluiting van degenen die als niet-geschikt worden beschouwd. Op basis van de onderzoeksopzet zal het primaire eindpunt locoregionaal recidief worden geanalyseerd op een eenzijdig significantieniveau van 0•05 en worden gerapporteerd met een tweezijdig 90%-BI. Alle andere statistische tests zijn tweezijdig en p-waarden van <0,05 worden als significant beschouwd. Alle tests worden uitgevoerd met behulp van SPSS (Statistisch Pakket voor de Sociale Wetenschappen) v.23.0.