유방암 고위험군(HYPART)에서 HYPofractionated Adjuvant RadioTherapy in 1 vs 2 Weeks. (HYPART)

목표: 1차 후 국소 조절, 급성 및 후기 독성, 삶의 질(QoL), 생존 및 2차 암에 대해 2주에 대해 저분할 보조제 전체 유방/흉벽 및/또는 국소 결절 방사선 요법의 1주 일정을 테스트하기 위해 유방암 환자의 수술.

문헌 검토 총 8,000명 이상의 여성을 대상으로 한 4건의 무작위 시험에서 적은 수의 큰 부분에서 낮은 총 선량을 25개 부분에서 50Gy와 비교했으며 모두 국소 종양 제어 및 후기 부작용 측면에서 유리한 결과를 보고했습니다.1-4 총 용량을 적절하게 조정하면 표준 5주 요법만큼 안전하고 효과적인 15분할 또는 16분할 일정을 3주에 걸쳐 전달할 수 있습니다.

Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center를 포함한 초기 유방암1의 변경된 방사선 요법 분류에 대한 2008년 Cochrane 리뷰와 주로 액와 결절 음성 종양이 직경 5cm 미만인 여성 총 2,644명을 대상으로 한 온타리오 임상시험에서는 2Gy보다 큰 방사선 요법 분할이 적어도 2Gy만큼 효과적이라고 결론지었습니다. a) 국소 재발 없는 생존(절대 차이 0.4%, 95% CI 1.5% ~ 2.4%), b) 유방 모양(위험비(RR)1.01, 95% CI 0.88~1.17; p=0.86), c) 5년 생존율(RR 0.97, 95% CI 0.78~1.19; p=0.75), d) 5년 생존율(RR 0.99, 95% CI 0.44~2.22, p=0.98, 또는 e) 피하 조직의 후기 방사선 독성(RR1.0, 95% CI 0.78 ~ 1.28; p=0.99).1 UK START A 시험(N=2236)은 2Gy 분할에서 50Gy의 제어 일정과 비교한 재발률은 41.6Gy 후 0.2%(95% CI 1.3% ~ 2.6%)였습니다. 39Gy 후 0.9%(95% CI 0.8%~3.7%). STARTA에서 사진 촬영 및 환자 자가 평가는 50Gy보다 39Gy 후 후기 부작용 비율이 더 낮으며 사진 유방 외관의 후기 변화에 대한 위험비(HR)는 0.69(95% CI 0.52 ~ 0.91,p= 0.01).3 UK START B 시험(N=2215)에서 40.05에 대한 5년 국소-지역 재발률의 추정된 절대 차이 50Gy와 비교한 Gy는 -0.7%(95% CI 1.7% ~ 0.9%), 사진상 유방 외관의 후기 변화에 대한 HR은 0.83(95% CI 0.66 ~ 1.04)이었다. 이러한 START 임상시험은 국제 표준 25분할 요법과 비교하여 2Gy보다 큰 분할 크기로 일정 후 후기 부작용 비율이 낮다는 일부 증거와 함께 유사한 국소 종양 제어를 보고했습니다.4 이 연구들이 발표되기 전 유방 전체 방사선 치료에 대한 국제 표준 요법은 초기 유방암 여성에서 원발성 종양의 외과적 절제 후 5주 동안 25분할(매일 선량)의 총 선량 50Gy였습니다. NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence)의 권고에 따라 3주 동안 15~16분할로 40~41Gy를 사용하는 또 다른 '새로운 표준 치료'가 확립되었습니다. 5 흥미롭고 실질적으로 도움이 되지만, 그러한 중등도의 저분할 요법은 전체 유방 또는 심지어 국소 림프절 방사선 요법에 대한 저분할 요법의 유용한 한계를 나타내지 않을 것입니다.

추가 저분할 방사선 요법은 영국 FAST 연구에서 전체 유방에 대해 주 1회 일정을 사용하여 테스트되었습니다.5 α/β 값이 3과 4 사이라고 가정하면 두 가지 다른 일정이 동등하게 효과적이라고 가정했습니다(5분할에서 5분할에서 28.5Gy 및 30Gy). 주) 5주 일정에 걸쳐 25분할에서 50Gy로. 초기 분석은 50Gy 요법을 사용하여 더 높은 습윤 박리 비율을 보여주었습니다. 그러나 중앙값 28.4개월의 추적 후 사진 평가에서는 저분할 일정으로 사진 외관에서 더 경미하거나 현저한 변화가 나타났습니다.4 유방 모양 변화에 대한 임상 평가는 28.5Gy 스케줄을 사용할 때 50Gy 그룹과 유사했지만 30Gy 스케줄에서는 더 나빴습니다. 연구의 최종 결과를 기다리고 있습니다. UK FAST Forward 연구는 4096명의 환자를 전체 유방 또는 흉벽에 40Gy/15#/3주, 27Gy/5#/1주 또는 26Gy/5#/1주에 무작위로 할당했습니다.6 그들은 26Gy/5#/1week가 국소 종양 조절을 위한 기준인 40Gy/15#/3weeks에 비해 열등하지 않으며, 초기 암 환자에서 5년까지 정상 조직 효과 측면에서 안전하다고 결론지었습니다. 유방암.

저분할 방사선 요법이 PGIMER에서 사용되었으며 중간 정도의 저분할 방사선 요법으로 유사한 임상 결과가 발표되었습니다.7-9 인도 유방암 환자는 서양 인구에 비해 더 어린 나이에 더 진행된 병기와 3등급 및 삼중 음성 종양의 비율이 더 높습니다. 이러한 부작용은 저분할 방사선 요법과 표준 분할 방사선 요법을 비교할 때 중요하지 않을 수 있습니다.9 우리 연구소에서는 지난 50년 동안 상완 신경총병증에 대한 보고 없이 온건한 저분할법을 사용했지만, 쇄골상와로 저분할할 때 상완 신경총병증의 위험이 증가한다는 이유로 국부 결절에 대한 극단적인 저분할법에 대한 예약이 존재합니다.10,11 유사하게, 적당히 저분할된 2주 요법이 임상 시험에 사용되었으며 안전한 것으로 밝혀졌습니다.10 위의 증거를 감안할 때 영국에서는 쇄골상와(supraclavicular fossa)의 조사를 포함하는 경우에도 15분할의 40Gy가 표준 치료로 권장되었습니다.

최근 Wang et al. 유방절제술 후 고위험 유방암 환자를 대상으로 한 무작위 연구 결과 발표.11 그들은 유사한 5년 임상 결과와 기존 및 저분할법으로 후기 독성을 보고했습니다. 이 연구는 또한 유방암 환자에서 3주간의 국소 림프절 방사선 조사(RNI)의 안전성을 확립했습니다. 그들은 5년에 19%의 림프부종 비율을 보고했습니다. 40 Gy/15 분획/3주 저분할 2D 기술을 사용한 RNI 결과를 발표했습니다. 등록번호 NCT04175821).12

이러한 배경에서, 쇄골상와(supraclavicular fossa) 보조 방사선 요법이 있거나 없는 유방 및 흉벽에 대한 2주 방사선 요법에 대해 1주를 테스트하는 3상 무작위 비열등성 연구에는 1018명의 환자가 포함될 것입니다. 1차 종료점은 국소 제어이고 2차 종료점은 급성 및 후기 방사선 독성, QoL, 생존 및 2차 암입니다.

5. 수행된 예비 작업: i) 준비된 동의서. ii) CRF, PIS, 평가 시트 작성 세부 연구 방법론 이 연구는 단일 기관에서 환자를 모집하는 무작위, 비열등성, 공개, 3상 시험입니다. 다른 기관도 참여 의사가 있는 경우 초대될 것입니다. 이 연구에 포함될 환자는 American Joint Committee on Cancer(AJCC) 8판, International Union against cancer(TNM 병기 사용)에 따라 III기 유방암으로 수술 전 병기가 결정됩니다. 보조항암요법을 받는 환자의 경우 병리학적 병기를 반영하며, 선행항암요법을 받는 환자의 경우 더 높은 단계(임상/병리)를 반영한다. 방사선 요법에 적합한 유방 암종의 조직학적으로 입증된 유방 절제술/유방 절제술 사례가 있는 총 1018명의 환자가 이 연구에 등록됩니다. 환자는 인도 찬디가르에 있는 의학 교육 및 연구 대학원 방사선 종양학과에서 평가를 받게 됩니다. 혈액조영술, 간 기능 검사, 신장 기능 검사, 유방조영술, 흉부 엑스레이, 복부/CECT 흉부 초음파, 복부 및 골반, 전신 뼈 스캔을 포함하는 일상적인 조사가 뒤따르는 철저한 임상 검사. 모든 환자로부터 서면 동의서를 받습니다.

무작위화 및 마스킹 적격 환자는 처방된 컴퓨터 생성 중앙 무작위화 일정에 따라 단순 무작위화에 의해 계층화 없이 1주 또는 2주 방사선 요법을 받도록 무작위로 할당(1:1)됩니다. 연구 팀의 방사선 종양 전문의는 참가자를 등록하고 후속 데이터 수집에 참여할 연구 직원은 참가자를 중재에 할당합니다. 처리 할당은 마스킹되지 않습니다.

방사선 요법 흉벽, 겨드랑이 레벨 III 및 쇄골상와에 대한 방사선 요법 선량은 연구군에서 1주 동안 5분할에서 26Gy이고 대조군에서 2주 동안 10분할에서 34Gy입니다. BCS 환자는 8Gy/2#/2days의 순차적 추가 투여 또는 동시 통합 추가 투여(SIB)를 연구군에서 34Gy, 대조군에서 42Gy로 받게 됩니다. 치료는 6 또는 10MV 광자 에너지를 가진 선형 가속기에서 수행됩니다. 부스트는 광자 또는 전자와 함께 할 수 있습니다. 1cm 볼루스는 모든 유방절제술 후 환자에게 연구 부문에서 매일 사용하고 대조 부문에서 치료의 50%에 사용됩니다. 선량은 2D 기법의 중간 분리에서 처방되며 3차원 입체조형(3D-CRT) 또는 세기변조방사선치료(IMRT)로 계획된 목표 체적의 95%에 해당하는 선량이 처방됩니다.

쇄골상와(SCF)와 겨드랑이 III단계는 림프혈관 침범을 동반한 T3-4 질환, 3등급 또는 N2 질환, T3-4 질환 환자에서 적절한 겨드랑이 절제술을 시행한 후 신보강 화학요법을 시행한 환자에서 치료할 예정입니다. 레벨 I 및 II 겨드랑이는 부적절한 겨드랑이 박리(<10 림프절) 환자에게만 조사됩니다. 부위에 대한 처방 선량은 2차원 방사선 치료 기법에서 피하 3cm 지점에 대한 선량 또는 3D-CRT 또는 IMRT로 계획 대상 체적의 95%에 해당하는 선량으로 정의됩니다.

내유 림프절(IMN) 방사선은 T3-4 중앙 및 내부 사분면 병변과 N2 질환 환자에서 수행됩니다. IMN은 별도의 12x5cm 단일 필드로 조사됩니다. 처음 5개의 늑간 공간은 IMN 대상 볼륨에 포함됩니다. IMN 필드의 내측 경계는 정중선이 됩니다. 정중선에서 측면으로 5cm 떨어진 측면 경계; 위쪽 경계는 쇄골상부의 아래쪽 경계와 맞닿게 됩니다. 그리고 아래쪽 테두리는 xiphoid 위에 있을 것입니다. 투여량은 34Gy/10#/2주입니다. 용량은 3cm 깊이로 처방됩니다. 설정 확인을 위해 연구 부문에서는 격일로, 대조군에서는 매주 1회 이미징을 수행할 것입니다.

에스트로겐 수용체 양성 또는 프로게스테론 수용체 양성 종양에는 호르몬 요법을, HER2 양성 질환 환자에게는 항HER2 표적 요법(예: 트라스투주맙)을 경제성에 따라 투여할 수 있습니다.

평가 환자는 방사선 치료 전, 방사선 치료 중 일주일에 한 번, 방사선 치료 2주 후 병력, 신체 검사 및 혈액 검사에 대해 평가됩니다. 환자는 방사선 치료 후 2년 동안 3개월마다, 그 후 3년에서 5년까지 6개월마다, 그 이후에는 매년 추적 관찰됩니다. 피부, 피하 독성 및 미용 평가는 치료 전에 수행되고 이후 연구의 정기적인 후속 조치에서 수행됩니다. 급성 방사선 독성은 RTOG 등급 시스템에 따라 평가되고 조정됩니다. 후기 방사선 독성은 Radiation Therapy Oncology Group과 European Organization for Research and Treatment of Cancer에서 후기 방사선 이환율 척도로 평가됩니다. 미용 평가는 기준선, 3년 및 5년에 Harvard/NSABP/RTOG 유방 미용 등급 척도를 사용하여 수행됩니다. 삶의 질(QoL)은 기준선에서 EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23, 3년 및 5년으로 평가됩니다.12

통계적 고려 연구의 1차 가설은 1주 국소 재발이 2주 방사선 요법보다 열등하지 않다는 것입니다. 1차 종료점은 국소 재발(LRR)입니다. 과거 데이터(Wang et al.)를 기반으로 RT 3주를 포함하는 5년 LRR 비율은 약 8%가 될 것으로 예상됩니다. 5년 LRR 비율이 13%를 초과하지 않는 경우 1주 RT는 2주 RT보다 열등하지 않은 것으로 간주됩니다. LRR이 각 치료 그룹 내에서 지수 분포를 따르는 경우 이 비열등성 마진은 1.67의 위험비(HR)에 해당합니다.

샘플 크기 계산은 nQuery 버전 8.5.2.0의 STE0S-3 모듈을 사용하여 수행되었습니다. 5% 유의 수준에서 단측 테스트를 사용하여 최소 80% 검정력을 제공하려면 총 94개의 LRR 이벤트가 필요합니다. 가정된 실패율과 10% 부적격 또는 후속 조치 손실에 대한 보호 하에서 목표 누적은 누적 기간이 3년인 1018명의 환자가 될 것입니다. 두 일정이 동일한 경우 마지막 환자가 무작위 배정된 후 5년 동안 후속 조치를 취해야 94개의 LRR 사건을 관찰해야 하므로 총 연구 기간은 8년이 됩니다.

1차 유효성 종료점의 경우 누적 발생률 방법을 사용하여 서로 다른 시점에서 국소 재발의 실제 발생률을 추정하고 국소 재발이 없는 사망을 경쟁 위험으로 추정합니다. 원인별 위험에 기반한 통계적 추론을 위해 로그 순위 테스트 및 Cox 회귀 모델을 사용합니다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 전체 생존 및 무병 생존을 계산하고 로그 순위 테스트 및 Cox 회귀 모델을 사용하여 이러한 끝점을 분석합니다. 급성 및 후기 독성은 프로토콜 치료와의 연관성을 기준으로 빈도 및 심각도로 요약됩니다. χ² 테스트는 차이점을 비교하는 데 사용됩니다. 1차 종점 및 모든 효능 종점은 수정된 치료 의도 모집단에서 분석될 것입니다(즉, 무작위 배정을 받을 모든 적격 환자를 포함하지만 적격하지 않은 것으로 간주되는 환자는 제외합니다. 연구 설계에 기초하여 일차 종점 국소 재발은 0•05의 단측 유의 수준에서 분석되고 양측 90% CI로 보고됩니다. 다른 모든 통계 테스트는 양방향이며 <0.05의 p 값은 유의미한 것으로 간주됩니다. 모든 테스트는 SPSS(Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0을 사용하여 수행됩니다.