Radioterapia adyuvante hipofraccionada en 1 versus 2 semanas en pacientes de alto riesgo con cáncer de mama (HYPART). (HYPART)

Objetivo: probar un programa de 1 semana de radioterapia adyuvante hipofraccionada de toda la mama/pared torácica y/o radioterapia ganglionar regional frente a 2 semanas para el control locorregional, toxicidades agudas y tardías, calidad de vida (QoL), supervivencia y segundos cánceres después del primario. cirugía en pacientes con cáncer de mama.

Revisión de la literatura Cuatro ensayos aleatorios con un total de >8000 mujeres compararon una dosis total más baja en menos fracciones más grandes con 50 Gy en 25 fracciones, y todos informaron resultados favorables en términos de control tumoral local y efectos adversos tardíos.1-4 Los ajustes apropiados a la dosis total permiten administrar programas de 15 o 16 fracciones durante 3 semanas que son al menos tan seguros y efectivos como los regímenes estándar de 5 semanas.

Una revisión Cochrane de 2008 sobre el fraccionamiento alterado de la radioterapia en el cáncer de mama temprano1, incluidos los ensayos del Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center y Ontario con un total de 2644 mujeres con tumores principalmente negativos en los ganglios axilares <5 cm de diámetro, concluyó que las fracciones de radioterapia superiores a 2 Gy eran al menos tan eficaces como 2 Gy fraccionamiento para a) supervivencia libre de recurrencia local (diferencia absoluta 0,4 %, IC del 95 %: 1,5 % a 2,4 %), b) apariencia de la mama (razón de riesgo [RR] 1,01, IC del 95% 0,88 a 1,17; p=0,86), c) supervivencia a cinco años (RR 0,97, IC 95% 0,78 a 1,19; p=0,75), d) toxicidad cutánea tardía a cinco años (RR 0,99, IC 95% 0,44 a 2,22; p=0,98, o e) toxicidad por radiación tardía en el tejido subcutáneo (RR1.0, IC del 95 %: 0,78 a 1,28; p = 0,99).1 El ensayo START A del Reino Unido (N = 2236) mostró que las diferencias absolutas estimadas en la evaluación local-regional a los 5 años las tasas de recaída en comparación con el programa de control de 50 Gy en fracciones de 2 Gy fueron del 0,2 % (IC del 95 %: 1,3 % a 2,6 %) después de 41,6 Gy y 0,9 % (IC del 95 %: 0,8 % a 3,7 %) después de 39 Gy. En STARTA, las autoevaluaciones fotográficas y de las pacientes sugirieron tasas más bajas de efectos adversos tardíos después de 39 Gy que con 50 Gy, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) para el cambio tardío en la apariencia fotográfica de la mama de 0,69 (IC del 95 %: 0,52 a 0,91, p= 0.01).3 En el ensayo START B del Reino Unido (N = 2215), la diferencia absoluta estimada en las tasas de recaída local-regional a 5 años para 40,05 Gy en comparación con 50 Gy fue -0,7 % (IC del 95 %: 1,7 % a 0,9 %), y el HR para el cambio tardío en la apariencia fotográfica de la mama fue de 0,83 (IC del 95 %: 0,66 a 1,04). Estos ensayos START informaron un control tumoral local similar con alguna evidencia de tasas más bajas de efectos adversos tardíos después de esquemas con tamaños de fracción superiores a 2 Gy en comparación con el régimen estándar internacional de 25 fracciones.4 El régimen estándar internacional para la radioterapia de toda la mama antes de la publicación de estos estudios era una dosis total de 50 Gy en 25 fracciones (dosis diarias) durante 5 semanas después de la resección quirúrgica del tumor primario en mujeres con cáncer de mama temprano. Con el establecimiento de la seguridad y la eficacia del hipofraccionamiento moderado, se ha establecido otro "nuevo estándar de atención" que usa 40-41 Gy en 15 a 16 fracciones durante 3 semanas, como lo demuestran las recomendaciones del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE). 5 Aunque es interesante y útil en la práctica, es poco probable que este hipofraccionamiento moderado represente los límites útiles del hipofraccionamiento para la radioterapia de toda la mama o incluso de los ganglios regionales.

En el estudio FAST del Reino Unido, se probó más radioterapia hipofraccionada utilizando un programa de una vez por semana en toda la mama.5 Suponiendo un valor α/β entre 3 y 4, se planteó la hipótesis de que dos programas diferentes serían igualmente efectivos (28,5 Gy y 30 Gy en 5 fracciones durante 5 semanas) a los 50Gy en 25 fracciones en un programa de 5 semanas. El análisis inicial ha mostrado una mayor tasa de descamación húmeda con el régimen de 50 Gy; sin embargo, la evaluación fotográfica después de una mediana de seguimiento de 28,4 meses ha mostrado cambios más leves o marcados en la apariencia fotográfica con el programa hipofraccionado.4 Las evaluaciones clínicas de los cambios en la apariencia de los senos fueron similares a las del grupo de 50 Gy cuando se usó el programa de 28,5 Gy, pero peor con el programa de 30 Gy. Se esperan los resultados finales del estudio. El estudio UK FAST Forward asignó aleatoriamente a 4096 pacientes a 40 Gy/15#/3 semanas, 27Gy/5#/1 semana o 26Gy/5#/1 semana a toda la mama o pared torácica.6 Llegaron a la conclusión de que 26Gy/5#/1 semana no era inferior al estándar de 40Gy/15#/3 semanas para el control tumoral local, y era igual de seguro en términos de efectos sobre el tejido normal hasta 5 años en pacientes con cáncer en estadio temprano. cáncer de mama.

La radioterapia hipofraccionada se ha utilizado en PGIMER y se han publicado resultados clínicos comparables con hipofraccionamiento moderado.7-9 Aunque las pacientes indias con cáncer de mama se presentan a una edad más temprana, con un estadio más avanzado y un mayor porcentaje de tumores de grado 3 y triple negativo en comparación con la población occidental. Estos factores adversos pueden no ser importantes cuando se compara la radioterapia hipofraccionada con el fraccionamiento estándar.9 Existen reservas para el hipofraccionamiento extremo en los ganglios regionales citando un riesgo creciente de plexopatía braquial cuando se hipofracciona en la fosa supraclavicular, aunque en nuestro instituto se ha utilizado hipofraccionamiento moderado durante las últimas 5 décadas sin informes de plexopatía braquial.10,11 De manera similar, los regímenes de 2 semanas moderadamente hipofraccionados se han utilizado en ensayos clínicos y se ha demostrado que son seguros.10 Dada la evidencia anterior, se ha recomendado 40 Gy en 15 fracciones como estándar de atención en el Reino Unido, incluso para los casos que incluirán la irradiación de la fosa supraclavicular.

Recientemente, Wang et al. publicaron los resultados de un estudio aleatorizado en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo después de una mastectomía.11 Informaron resultados clínicos similares a 5 años y toxicidades tardías con hipofraccionamiento y convencional. Este estudio también estableció la seguridad de la irradiación ganglionar regional (RNI) de 3 semanas en pacientes con cáncer de mama. Informaron una tasa de linfedema del 19% a los 5 años. Publicamos nuestros resultados de RNI con 40 Gy/15 fracciones/3 semanas de hipofraccionamiento con técnica 2D, a los 15 años RNI fue seguro y comparable a los datos históricos de fraccionamiento convencional (ClinicalTrial.gov Registro N° NCT04175821).12

En este contexto, un estudio de no inferioridad aleatorizado de fase III que prueba 1 semana contra 2 semanas de radioterapia en la mama y la pared torácica con o sin radioterapia adyuvante de la fosa supraclavicular incluirá a 1018 pacientes. El punto final primario será el control locorregional y los puntos finales secundarios serán la toxicidad aguda y tardía de la radiación, la calidad de vida, la supervivencia y los segundos cánceres.

5. Trabajo preliminar realizado: i) El formulario de consentimiento elaborado. ii) CRF, PIS, hoja de evaluación preparada Metodología de investigación detallada Este estudio será un ensayo aleatorizado, de no inferioridad, abierto, de fase 3, con pacientes reclutados de un solo instituto. Se invitará a otros institutos si están dispuestos a participar. Los pacientes que se incluirán en este estudio serán estadificados preoperatoriamente de acuerdo con la 8.ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC), Unión Internacional contra el cáncer (que utiliza la estadificación TNM) como carcinoma de mama en estadio III. Para los pacientes que reciben quimioterapia adyuvante se reflejará el estadio patológico y para los que reciben quimioterapia neoadyuvante se reflejará el estadio que sea mayor (clínico/patológico). Se inscribirá en este estudio a un total de 1018 pacientes con casos de carcinoma de mama poslumpectomía/mastectomía comprobados histológicamente aptos para radioterapia. Los pacientes serán evaluados en el Instituto de Postgrado de Educación e Investigación Médica del Departamento de Oncología Radioterápica, Chandigarh, India. Un examen clínico completo seguido de investigaciones de rutina que incluirán hemograma, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, mamografía, radiografía de tórax, ecografía de abdomen/TCC de tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea de todo el cuerpo. Se tomará el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

Aleatorización y enmascaramiento Los pacientes elegibles serán asignados al azar (1:1) para recibir 1 semana o 2 semanas de radioterapia sin estratificación por aleatorización simple de acuerdo con un programa de aleatorización central prescrito generado por computadora. Los oncólogos radioterápicos del equipo del estudio inscribirán a los participantes, y los miembros del personal de investigación que participarán en la recopilación de datos de seguimiento asignarán a los participantes a las intervenciones. La asignación de tratamientos no se enmascarará.

Radioterapia La dosis de radioterapia en la pared torácica, axila nivel III y fosa supraclavicular será de 26 Gy en 5 fracciones durante 1 semana en el brazo de estudio y 34 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas en el brazo de control. Los pacientes con BCS recibirán un refuerzo secuencial de 8 Gy/2#/2 días o un refuerzo integrado simultáneo (SIB) hasta una dosis total de 34 Gy en el brazo de estudio y 42 Gy en el brazo de control. El tratamiento se realizará en un acelerador lineal con energía fotónica de 6 o 10 MV. El impulso puede ser con fotones o electrones. Se utilizará un bolo de 1 cm en todas las pacientes posmastectomía, diariamente en el brazo de estudio y en el 50 % del tratamiento en el brazo de control. La dosis se prescribirá a mitad de la separación en la técnica 2D y la dosis cubrirá el 95 % del volumen objetivo planificado con radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) o de intensidad modulada (IMRT).

La fosa supraclavicular (SCF) y la axila nivel III se tratarán en pacientes con enfermedad T3-4 con invasión linfovascular, enfermedad de grado 3 o N2 y enfermedad T3-4 tratada con quimioterapia neoadyuvante después de una disección axilar adecuada. La axila de nivel I y II solo se irradiará en pacientes con disección axilar inadecuada (<10 ganglios linfáticos). La dosis prescrita en el área se definirá como la dosis en el punto a 3 cm por debajo de la piel en la técnica de radioterapia bidimensional, o la dosis que cubre el 95 % del volumen objetivo planificado con 3D-CRT o IMRT.

La radiación del ganglio mamario interno (IMN, por sus siglas en inglés) se realizará en lesiones del cuadrante central e interno T3-4 y en pacientes con enfermedad N2. Los IMN se irradiarán con un campo único separado de 12x5 cm. Los primeros cinco espacios intercostales se incluirán en el volumen objetivo de IMN. El borde medial del campo IMN será la línea media; borde lateral 5 cm lateral a la línea media; el borde superior se apoyará en el borde inferior del campo supraclavicular; y el borde inferior quedará por encima del xifoides. La dosis será de 34Gy/10#/2semanas. La dosis se prescribirá a 3 cm de profundidad. Se realizarán imágenes para la verificación de la configuración en días alternos en el brazo de estudio y una vez por semana en el brazo de control.

Se puede administrar terapia hormonal a los tumores con receptor de estrógeno positivo o receptor de progesterona positivo, y terapia dirigida contra HER2 (p. ej., trastuzumab) para aquellos con enfermedad HER2 positiva, según la asequibilidad.

Evaluación Se evaluará a los pacientes para la historia clínica, un examen físico y un análisis de sangre antes de la radioterapia, una vez por semana durante la radioterapia y 2 semanas después de la radioterapia. Se realizará un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante 2 años después de la radioterapia, luego cada 6 meses de 3 a 5 años y, posteriormente, anualmente. La evaluación de la toxicidad cutánea, subcutánea y cosmética se realizará antes del tratamiento y luego en el seguimiento regular del estudio. La toxicidad aguda de la radiación se evaluará y escalará de acuerdo con el sistema de clasificación RTOG. La toxicidad de la radiación tardía se evaluará con el Grupo de Oncología de Radioterapia y la escala de morbilidad de la radiación tardía de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer. La evaluación estética se realizará utilizando la escala de calificación de estética mamaria de Harvard/NSABP/RTOG al inicio del estudio, a los 3 y 5 años. La calidad de vida (QoL) se evaluará con EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 al inicio, 3 y 5 años.12

Consideraciones estadísticas La hipótesis principal del estudio es que la recurrencia locorregional con 1 semana no es inferior a la de 2 semanas de radioterapia. El criterio principal de valoración será la recurrencia locorregional (LRR). Con base en datos históricos (Wang et al.), se espera que la tasa de LRR a 5 años con 3 semanas de RT sea de aproximadamente 8 %. 1 semana de RT se consideraría no inferior a 2 semanas de RT si la tasa de LRR a 5 años no supera el 13 %. Si LRR sigue distribuciones exponenciales dentro de cada grupo de tratamiento, este margen de no inferioridad corresponde a una razón de riesgo (HR) de 1,67.

Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron utilizando el módulo STE0S-3 de nQuery versión 8.5.2.0. Se requerirá un total de 94 eventos LRR para proporcionar al menos un 80 % de potencia utilizando una prueba unilateral con un nivel de significancia del 5 %. Según las tasas de fracaso supuestas y protegiéndose contra el 10 % de inelegibilidad o pérdida durante el seguimiento, la acumulación objetivo será de 1018 pacientes con un período de acumulación de 3 años. Si los dos programas son equivalentes, se requerirán 5 años de seguimiento después de que el último paciente haya sido aleatorizado para observar 94 eventos de LRR, lo que da como resultado una duración total del estudio de 8 años.

Para el criterio principal de valoración de la eficacia, utilizaremos el método de incidencia acumulada para estimar la incidencia real de recurrencia locorregional en diferentes momentos, con la muerte sin recurrencia locorregional como un riesgo competitivo. Usaremos la prueba de rango logarítmico y el modelo de regresión de Cox para la inferencia estadística basada en los peligros específicos de la causa. Calcularemos la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad mediante el método de Kaplan-Meier, y analizaremos estos criterios de valoración mediante la prueba de rango logarítmico y el modelo de regresión de Cox. Las toxicidades agudas y tardías se resumirán como frecuencia y gravedad sobre la base de su asociación con el protocolo de tratamiento; Se utilizarán pruebas de χ² para comparar las diferencias. El criterio de valoración principal y todos los criterios de valoración de la eficacia se analizarán en una población por intención de tratar modificada (es decir, incluidos todos los pacientes elegibles que se someterán a la aleatorización, pero excluyendo a aquellos que se consideran no elegibles). Sobre la base del diseño del estudio, la recidiva locorregional del criterio de valoración principal se analizará con un nivel de significación unilateral de 0•05 y se informará con un IC del 90 % bilateral. Todas las demás pruebas estadísticas serán bilaterales y los valores de p <0,05 se considerarán significativos. Todas las pruebas se realizarán utilizando SPSS (Paquete Estadístico para Ciencias Sociales) v.23.0.