HYPofraktionerad adjuvant radioterapi under 1 versus 2 veckor hos högriskpatienter med bröstcancer (HYPART). (HYPART)

Syfte: Att testa ett 1-veckors schema med hypofraktionerad adjuvant helbröst/bröstvägg och/eller regional nodal strålbehandling mot 2 veckor för loko-regional kontroll, akuta och sena toxiciteter, livskvalitet (QoL), överlevnad och andra cancerformer efter primär operation hos patienter med bröstcancer.

Litteraturgenomgång Fyra randomiserade studier med totalt >8000 kvinnor har jämfört en lägre total dos i färre större fraktioner mot 50Gy i 25 fraktioner, och alla har rapporterat gynnsamma resultat vad gäller lokal tumörkontroll och sena biverkningar.1-4 Lämpliga justeringar av den totala dosen tillåter 15- eller 16-fraktionsscheman att levereras under 3 veckor som är minst lika säkra och effektiva som standard 5-veckorskurer.

En Cochrane-granskning från 2008 av förändrad strålbehandlingsfraktionering vid tidig bröstcancer1 inklusive The Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center och Ontario-studier med totalt 2644 kvinnor med huvudsakligen axillär nodnegativa tumörer <5 cm i diameter, drog slutsatsen att strålbehandlingsfraktioner större än 2Gy var minst lika effektiva som 2Gy fraktionering för a) lokal återfallsfri överlevnad (absolut skillnad 0,4 %, 95 % KI 1,5 % till 2,4 %), b) bröstutseende (riskkvot (RR)1,01, 95% CI 0,88 till 1,17; p=0,86), c) överlevnad efter fem år (RR 0,97, 95 % KI 0,78 till 1,19; p=0,75), d) sen hudtoxicitet efter fem år (RR 0,99, 95 % KI 0,44 till 2,22; p=0,98, eller e) sen strålningstoxicitet i subkutan vävnad (RR1,0, 95 % CI 0,78 till 1,28; p=0,99).1 UK START A-studien (N=2236) visade att de uppskattade absoluta skillnaderna i 5-åriga lokal-regionala återfallsfrekvensen jämfört med kontrollschemat för 50Gy i 2Gy-fraktioner var 0,2% (95% KI 1,3% till 2,6%) efter 41,6Gy och 0,9% (95% CI 0,8% till 3,7%) efter 39Gy. I STARTA antydde fotografiska och patienternas självbedömningar lägre frekvenser av sena biverkningar efter 39 Gy än med 50 Gy, med en hazard ratio (HR) för sen förändring av fotografiskt bröstutseende på 0,69 (95 % CI 0,52 till 0,91,p= 0,01).3 I det brittiska START B-försöket (N=2215) den uppskattade absoluta skillnaden i 5-åriga lokal-regionala återfallsfrekvenser för 40,05 Gy jämfört med 50Gy var -0,7 % (95 % KI 1,7 % till 0,9 %), och HR för sen förändring av fotografiskt bröstutseende var 0,83 (95 % KI 0,66 till 1,04). Dessa START-studier rapporterade liknande lokal tumörkontroll med vissa tecken på lägre frekvenser av sena biverkningar efter scheman med fraktionsstorlekar större än 2 Gy jämfört med den internationella standardregimen för 25 fraktioner.4 Den internationella standardregimen för strålbehandling av helbröst före publicering av dessa studier var en total dos på 50Gy i 25 fraktioner (dagliga doser) under 5 veckor efter kirurgisk resektion av primärtumören hos kvinnor med tidig bröstcancer. Med etableringen av säkerhet och effekt av måttlig hypofraktionering har ytterligare en "ny standard för vård" med 40-41Gy i 15 till 16 fraktioner under 3 veckor etablerats, vilket framgår av rekommendationer från National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Även om det är intressant och praktiskt användbart, är det osannolikt att sådan måttlig hypofraktionering representerar de användbara gränserna för hypofraktionering för hela bröst eller ens regional nodal strålbehandling.

Ytterligare hypofraktionerad strålbehandling har testats med ett schema en gång i veckan till hela bröstet i den brittiska FAST-studien.5 Om man antar ett α/β-värde mellan 3 och 4 antogs två olika scheman vara lika effektiva (28,5 Gy och 30Gy i 5 fraktioner över 5 veckor) till 50Gy i 25 fraktioner över 5 veckors schema. Initial analys har visat en högre hastighet av fuktig avskalning med användning av 50Gy-regimen; fotografisk bedömning efter en medianuppföljning på 28,4 månader har dock visat en mildare eller markant förändring i det fotografiska utseendet med det hypofraktionerade schemat.4 Kliniska bedömningar av förändringar i bröstets utseende liknade 50Gy-gruppen när man använde 28.5Gy-schemat men värre med 30Gy-schemat. Slutliga resultat från studien väntas. UK FAST Forward-studien fördelade slumpmässigt 4096 patienter till 40Gy/15#/3 veckor, 27Gy/5#/1 vecka eller 26Gy/5#/1 vecka till hela bröst- eller bröstväggen.6 De drog slutsatsen att 26Gy/5#/1 vecka inte var sämre än standarden på 40Gy/15#/3 veckor för lokal tumörkontroll och var lika säker när det gäller normala vävnadseffekter upp till 5 år hos patienter med tidigt stadium bröstcancer.

Hypofraktionerad strålbehandling har använts vid PGIMER och jämförbara kliniska resultat har publicerats med måttlig hypofraktionering.7-9 Även om indiska bröstcancerpatienter uppträder i en yngre ålder, med mer avancerat stadium och en högre andel av grad 3 och trippelnegativa tumörer jämfört med den västerländska befolkningen. Dessa negativa faktorer kanske inte är viktiga när man jämför hypofraktionerad strålbehandling med standardfraktionering.9 Reservationer finns för extrem hypofraktionering till de regionala noderna med hänvisning till ökad risk för brachial plexopati vid hypofraktionering till supraclavicular fossa även om måttlig hypofraktionering har använts vid vårt institut under de senaste 5 decennierna utan rapporter om någon brachial plexopati.10,11 På liknande sätt har måttligt hypofraktionerade 2-veckorsregimer använts i kliniska prövningar och har visat sig vara säkra.10 Med tanke på ovanstående bevis har 40Gy i 15 fraktioner rekommenderats som standardvård i Storbritannien även för fall som kommer att innefatta bestrålning av den supraklavikulära fossa.

Nyligen har Wang et al. publicerade resultat från en randomiserad studie på bröstcancerpatienter med hög risk efter mastektomi.11 De rapporterade liknande 5-åriga kliniska resultat och sena toxiciteter med konventionell och hypofraktionering. Denna studie fastställde också säkerheten för 3 veckors regional nodalbestrålning (RNI) hos patienter med bröstcancer. De rapporterade en lymfödemfrekvens på 19 % vid 5-årsåldern. Vi publicerade våra resultat av RNI med 40 Gy/15 fraktioner/3 veckors hypofraktionering med 2D-teknik, vid 15 år var RNI säker och jämförbar med historiska data för konventionell fraktionering (ClinicalTrial.gov Registreringsnr NCT04175821).12

Mot denna bakgrund kommer en fas III randomiserad non-inferioritetsstudie som testar 1 vecka mot 2 veckors strålbehandling mot bröst- och bröstvägg med eller utan supraklavikulär fossa adjuvant strålbehandling att omfatta 1018 patienter. Den primära slutpunkten kommer att vara lokoregional kontroll och sekundära slutpunkter kommer att vara akut och sen strålningstoxicitet, QoL, överlevnad och andra cancerformer.

5. Gjorda förarbeten: i) Samtyckesformuläret upprättat. ii) CRF, PIS, utvärderingsblad utarbetat. Detaljerad forskningsmetod Denna studie kommer att vara en randomiserad, icke-underlägsenhet, öppen fas 3-studie, med patienter som ska rekryteras från ett enda institut. Andra institut kommer att bjudas in om de är villiga att delta. Patienter som ska inkluderas i denna studie kommer att iscensättas preoperativt enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagan, International Union against cancer (som använder TNM-staging) som stadium III bröstkarcinom. För patienter som får adjuvant kemoterapi kommer patologiskt skede att återspeglas och de med neoadjuvant kemoterapi kommer det stadium som är högre (kliniskt/patologiskt) att återspeglas. Totalt 1018 patienter med histologiskt bevisade fall efter lumpektomi/mastektomi av bröstkarcinom lämpliga för strålbehandling kommer att inkluderas i denna studie. Patienterna kommer att utvärderas vid Department of Radiation Oncology Post Graduate Institute of Medical Education &Research, Chandigarh, Indien. En grundlig klinisk undersökning följt av rutinundersökningar som kommer att omfatta hemogram, leverfunktionstester, njurfunktionstester, mammografi, lungröntgen, ultraljud av buk/CECT bröst, buk och bäcken samt helkroppsbenskanning. Skriftligt informerat samtycke kommer att tas från alla patienter.

Randomisering och maskering Kvalificerade patienter kommer att slumpmässigt tilldelas (1:1) att få antingen 1 vecka eller 2 veckors strålbehandling utan stratifiering genom enkel randomisering enligt ett föreskrivet datorgenererat centralt randomiseringsschema. Strålningsonkologer i studiegruppen kommer att registrera deltagare, och forskningspersonal som kommer att vara involverade i uppföljningsdatainsamlingen kommer att tilldela deltagarna interventioner. Behandlingstilldelning kommer inte att maskeras.

Strålbehandling Strålbehandlingsdos till bröstvägg, axill nivå III och supraklavikulär fossa kommer att vara 26Gy i 5 fraktioner under 1 vecka i studiearmen och 34Gy i 10 fraktioner under 2 veckor i kontrollarmen. BCS-patienter kommer att få en sekventiell boost på 8Gy/2#/2days eller simultaneous integration boost (SIB) till en total dos på 34Gy i studiearmen och 42Gy i kontrollarmen. Behandling kommer att göras på en linjär accelerator med 6 eller 10 MV fotonenergi. Boost kan vara med fotoner eller elektroner. 1 cm bolus kommer att användas till alla postmastektomipatienter, dagligen i studiearmen och i 50 % av behandlingen i kontrollarmen. Dosen kommer att ordineras vid mitten av separationen i 2D-teknik och dosen täcker 95 % av planeringsvolymen med tredimensionell konform (3D-CRT) eller intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT).

Supraclavicular fossa (SCF) och axilla nivå III kommer att behandlas hos patienter med T3-4 sjukdom med lymfvaskulär invasion, grad 3 eller N2 sjukdom och T3-4 sjukdom som behandlas med neoadjuvant kemoterapi efter adekvat axillär dissektion. Nivå I och II axill kommer endast att bestrålas hos patienter med otillräcklig axillär dissektion (<10 lymfkörtlar). Den föreskrivna dosen till området kommer att definieras som dosen till punkten 3 cm under huden i tvådimensionell strålbehandlingsteknik, eller dosen som täcker 95 % av den planerade målvolymen med 3D-CRT eller IMRT.

Strålning från inre bröstknutor (IMN) kommer att göras i T3-4 centrala och inre kvadrantlesioner och patienter med N2-sjukdom. IMN kommer att bestrålas med ett separat 12x5 cm enkelfält. De första fem interkostala utrymmena kommer att inkluderas i IMN-målvolymen. Den mediala gränsen för IMN-fältet kommer att vara mittlinje; lateral kant 5 cm lateralt mot mittlinjen; den övre gränsen kommer att gränsa till den nedre gränsen av det supraklavikulära fältet; och den nedre gränsen kommer att vara ovanför xiphoiden. Dosen kommer att vara 34Gy/10#/2veckor. Dosen kommer att ordineras på 3 cm djup. Avbildning kommer att göras för inställningsverifiering varannan dag i studiearmen och en gång i veckan i kontrollarmen.

Hormonell behandling kan ges till östrogenreceptorpositiva eller progesteronreceptorpositiva tumörer, och anti-HER2-inriktad terapi (t.ex. trastuzumab) för dem med HER2-positiv sjukdom beroende på överkomlighet.

Bedömning Patienterna kommer att bedömas för sjukdomshistoria, en fysisk undersökning och ett blodprov före strålbehandling, en gång i veckan under strålbehandling och 2 veckor efter strålbehandling. Patienterna kommer att följas upp var tredje månad i 2 år efter strålbehandling, sedan var 6:e ​​månad från 3 till 5 år och därefter varje år. Hud, subkutan toxicitet och kosmetisk bedömning kommer att göras före behandling och sedan i regelbunden uppföljning av studien. Akut strålningstoxicitet kommer att bedömas och skalas enligt RTOG-graderingssystemet. Sen strålningstoxicitet kommer att bedömas med Strålterapi Oncology Group och European Organisation for Research and Treatment of Cancer morbiditetsskalan för sen strålning. Kosmetisk bedömning kommer att göras med hjälp av Harvard/NSABP/RTOG graderingsskala för bröstkosmes vid baslinjen, 3 och 5 år. Livskvalitet (QoL) kommer att bedömas med EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 vid baslinjen, 3 och 5 år.12

Statistiska överväganden Studiens primära hypotes är att lokoregionalt recidiv med 1 vecka är icke sämre än med 2 veckors strålbehandling. Det primära effektmåttet kommer att vara lokoregionalt återfall (LRR). Baserat på historiska data (Wang et al.) förväntas 5-års LRR-frekvensen med 3 veckors RT vara cirka 8 %. 1 veckas RT skulle anses vara icke sämre än 2 veckors RT om 5-års LRR-frekvensen inte överstiger 13 %. Om LRR följer exponentiella fördelningar inom varje behandlingsgrupp motsvarar denna non-inferiority-marginal en hazard ratio (HR) på 1,67.

Provstorleksberäkningar utfördes med modul STE0S-3 i nQuery version 8.5.2.0. Totalt 94 LRR-händelser kommer att krävas för att ge minst 80 % effekt med ett ensidigt test på 5 % signifikansnivå. Under antagen misslyckandefrekvens och skyddad mot 10 % olämplighet eller förlust för uppföljning, kommer målinkomsten att vara 1018 patienter med en intjänandeperiod på 3 år. Om de två schemana är likvärdiga kommer 5 års uppföljning efter att den sista patienten har randomiserats att krävas för att observera 94 LRR-händelser, vilket resulterar i en total studielängd på 8 år.

För den primära effektmåttet kommer vi att använda den kumulativa incidensmetoden för att uppskatta den faktiska förekomsten av lokoregionalt återfall vid olika tidpunkter, med död utan lokoregionalt återfall som en konkurrerande risk. Vi kommer att använda log-rank test och Cox regressionsmodell för statistisk slutledning baserad på orsaksspecifika faror. Vi kommer att beräkna total överlevnad och sjukdomsfri överlevnad med Kaplan-Meier-metoden, och vi kommer att analysera dessa endpoints med hjälp av log rank test och Cox regressionsmodell. Akuta och sena toxiciteter kommer att sammanfattas som frekvens och svårighetsgrad på basis av deras samband med protokollbehandling; χ²-test kommer att användas för att jämföra skillnaderna. Det primära effektmåttet och alla effektmått kommer att analyseras i en modifierad intention-to-treat-population (dvs. inklusive alla kvalificerade patienter som kommer att genomgå randomisering men utesluter de som anses vara olämpliga. På basis av studiedesignen kommer det primära effektmåttet lokoregionalt recidiv att analyseras på en ensidig signifikansnivå på 0•05 och rapporteras med en tvåsidig 90% CI. Alla andra statistiska tester kommer att vara tvåsidiga och p-värden på <0,05 kommer att tas som signifikanta. Alla tester kommer att utföras med SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.