HYPOfrakcjonowana radioterapia adjuwantowa w ciągu 1 i 2 tygodni u pacjentów z rakiem piersi z grupy wysokiego ryzyka (HYPART). (HYPART)

Cel: Testowanie 1-tygodniowego schematu hipofrakcjonowanej uzupełniającej radioterapii całej piersi/ściany klatki piersiowej i/lub regionalnej radioterapii węzłów chłonnych w porównaniu z 2 tygodniami pod kątem kontroli miejscowo-regionalnej, ostrej i późnej toksyczności, jakości życia (QoL), przeżycia i drugiego nowotworu po pierwotnej chirurgii u pacjentek z rakiem piersi.

Przegląd piśmiennictwa W czterech randomizowanych badaniach obejmujących łącznie >8000 kobiet porównano niższą dawkę całkowitą w mniejszej liczbie większych frakcji z dawką 50 Gy w 25 frakcjach i wszystkie wykazały korzystne wyniki w zakresie miejscowej kontroli guza i późnych działań niepożądanych.1-4 Odpowiednie dostosowanie dawki całkowitej pozwala na dostarczanie schematów 15- lub 16-frakcyjnych w ciągu 3 tygodni, które są co najmniej tak samo bezpieczne i skuteczne jak standardowe schematy 5-tygodniowe.

W przeglądzie Cochrane z 2008 r. dotyczącym zmienionego frakcjonowania radioterapii we wczesnym raku piersi1, obejmującym badania Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center i Ontario, w których łącznie uczestniczyło 2644 kobiet z nowotworami głównie z przerzutami do węzłów pachowych o średnicy <5 cm, stwierdzono, że frakcje radioterapii większe niż 2 Gy były co najmniej tak samo skuteczne jak 2 Gy frakcjonowanie dla a) przeżycia bez wznowy miejscowej (różnica bezwzględna 0,4%, 95% CI 1,5% do 2,4%), b) wyglądu piersi (współczynnik ryzyka (RR) 1,01, 95% CI 0,88 do 1,17; p=0,86), c) przeżycie po pięciu latach (RR 0,97, 95% CI 0,78 do 1,19; p=0,75), d) późna toksyczność skórna po pięciu latach (RR 0,99, 95% CI 0,44 do 2,22; p=0,98, lub e) późna toksyczność promieniowania w tkance podskórnej (RR1,0, 95% CI 0,78 do 1,28; p=0,99).1 Badanie UK START A (N=2236) wykazało, że oszacowane bezwzględne różnice w częstość nawrotów w porównaniu ze schematem kontrolnym 50 Gy we frakcjach 2 Gy wyniosła 0,2% (95% CI 1,3% do 2,6%) po 41,6 Gy i 0,9% (95% CI 0,8% do 3,7%) po 39 Gy. W badaniu STARTA samoocena fotograficzna i samoocena pacjentki sugerowały niższy odsetek późnych działań niepożądanych po podaniu 39 Gy niż po podaniu 50 Gy, przy współczynniku ryzyka (HR) dla późnej zmiany wyglądu piersi na zdjęciu wynoszącym 0,69 (95% CI 0,52 do 0,91, p= 0,01).3 W brytyjskim badaniu START B (N=2215) oszacowana bezwzględna różnica w 5-letnich lokalno-regionalnych wskaźnikach nawrotów dla 40,05 Gy w porównaniu z 50 Gy wyniosło -0,7% (95% CI 1,7% do 0,9%), a HR dla późnej zmiany fotograficznego wyglądu piersi wyniósł 0,83 (95% CI 0,66 do 1,04). Te badania START wykazały podobną miejscową kontrolę guza z pewnymi dowodami na mniejszą częstość późnych działań niepożądanych po schematach z frakcjami większymi niż 2 Gy w porównaniu z międzynarodowym standardowym schematem 25 frakcji.4 Międzynarodowym standardem schematu radioterapii całej piersi przed publikacją tych badań była całkowita dawka 50 Gy w 25 frakcjach (dawkach dziennych) przez 5 tygodni po chirurgicznej resekcji guza pierwotnego u kobiet z wczesnym rakiem piersi. Wraz z ustaleniem bezpieczeństwa i skuteczności umiarkowanej hipofrakcjonowania, ustanowiono kolejny „nowy standard opieki” z użyciem 40-41Gy w 15 do 16 frakcjach w ciągu 3 tygodni, o czym świadczą zalecenia National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Chociaż jest interesująca i praktycznie pomocna, jest mało prawdopodobne, aby taka umiarkowana hipofrakcjonacja reprezentowała użyteczne granice hipofrakcjonowania dla całej piersi lub nawet regionalnej radioterapii węzłów chłonnych.

Dalsza radioterapia hipofrakcjonowana została przetestowana przy zastosowaniu schematu raz w tygodniu na całą pierś w brytyjskim badaniu FAST.5 Zakładając wartość α/β między 3 a 4, postawiono hipotezę, że dwa różne schematy są równie skuteczne (28,5 Gy i 30 Gy w 5 frakcjach w ciągu 5 tygodni) do 50 Gy we frakcji 25 w schemacie 5 tygodni. Wstępna analiza wykazała wyższy wskaźnik wilgotnego złuszczania przy użyciu schematu 50 Gy; jednak ocena fotograficzna po medianie czasu obserwacji wynoszącej 28,4 miesiąca wykazała łagodniejsze lub wyraźne zmiany w wyglądzie fotograficznym przy schemacie hipofrakcjonowanym.4 Kliniczna ocena zmian wyglądu piersi była podobna jak w grupie 50 Gy przy zastosowaniu schematu 28,5 Gy, ale gorsza w przypadku schematu 30 Gy. Oczekiwane są ostateczne wyniki badania. W brytyjskim badaniu FAST Forward losowo przydzielono 4096 pacjentek do 40 Gy/15#/3 tygodni, 27 Gy/5#/1 tydzień lub 26 Gy/5#/1 tydzień na całą pierś lub ścianę klatki piersiowej.6 Doszli do wniosku, że dawka 26Gy/5#/1 tydzień nie jest gorsza od standardowej dawki 40Gy/15#/3 tygodnie w miejscowej kontroli guza i jest równie bezpieczna pod względem wpływu na prawidłową tkankę do 5 lat u pacjentów z wczesnym stadium rak piersi.

W PGIMER stosowano radioterapię hipofrakcjonowaną i opublikowano porównywalne wyniki kliniczne dla umiarkowanej hipofrakcjonowania.7-9 Chociaż indyjskie pacjentki z rakiem piersi zgłaszają się w młodszym wieku, z bardziej zaawansowanym stadium i wyższym odsetkiem guzów stopnia 3 i potrójnie ujemnych w porównaniu z populacją zachodnią. Te niekorzystne czynniki mogą nie mieć znaczenia przy porównywaniu radioterapii hipofrakcjonowanej ze standardowym frakcjonowaniem.9 Istnieją zastrzeżenia do ekstremalnej hipofrakcjonowania węzłów regionalnych, powołując się na rosnące ryzyko pleksopatii ramiennej podczas hipofrakcjonowania do dołu nadobojczykowego, chociaż umiarkowana hipofrakcjonacja była stosowana w naszym instytucie przez ostatnie 50 lat bez doniesień o jakiejkolwiek pleksopatii ramiennej.10,11 Podobnie, w badaniach klinicznych zastosowano umiarkowanie hipofrakcjonowane 2-tygodniowe schematy leczenia, które okazały się bezpieczne.10 Biorąc pod uwagę powyższe dowody, 40Gy w 15 frakcjach jest rekomendowane jako standard postępowania w Wielkiej Brytanii nawet w przypadkach obejmujących napromieniowanie dołu nadobojczykowego.

Ostatnio Wang i in. opublikowali wyniki badania z randomizacją u pacjentek z rakiem piersi wysokiego ryzyka po mastektomii.11 Zgłosili podobne 5-letnie wyniki kliniczne i późną toksyczność z konwencjonalnym i hipofrakcjonowaniem. W badaniu tym ustalono również bezpieczeństwo 3-tygodniowego napromieniania regionalnych węzłów chłonnych (RNI) u pacjentek z rakiem piersi. Zgłosili odsetek obrzęków limfatycznych wynoszący 19% po 5 latach. Opublikowaliśmy nasze wyniki RNI z 40 Gy/15 frakcji/3 tygodnie hipofrakcjonowania techniką 2D, po 15 latach RNI było bezpieczne i porównywalne z danymi historycznymi dotyczącymi frakcjonowania konwencjonalnego (ClinicalTrial.gov Numer rejestracyjny NCT04175821).12

Na tym tle randomizowane badanie III fazy, porównujące 1 tydzień z 2 tygodniami radioterapii piersi i ściany klatki piersiowej z uzupełniającą radioterapią dołu nadobojczykowego lub bez, obejmie 1018 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie kontrola lokoregionalna, a drugorzędowymi punktami końcowymi będzie ostra i późna toksyczność promieniowania, QoL, przeżycie i drugie nowotwory.

5. Wykonane prace wstępne: i) Przygotowany formularz zgody. ii) CRF, PIS, arkusz oceny przygotowany Szczegółowa metodologia badań To badanie będzie randomizowanym, otwartym badaniem fazy 3 typu non-inferiority, z udziałem pacjentów rekrutowanych z jednego instytutu. Inne instytuty zostaną zaproszone, jeśli wyrażą chęć udziału. Pacjenci, którzy zostaną włączeni do tego badania, zostaną przedoperacyjnie sklasyfikowani zgodnie z 8. wydaniem Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC), Międzynarodowej Unii ds. Walki z Rakiem (która wykorzystuje klasyfikację TNM) jako rak piersi w stadium III. W przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię adjuwantową zostanie odzwierciedlone stadium patologiczne, aw przypadku chemioterapii neoadjuwantowej zostanie odzwierciedlone stadium wyższe (kliniczne/patologiczne). Do badania zostanie włączonych łącznie 1018 pacjentek z histologicznie potwierdzonymi przypadkami raka piersi po lumpektomii/mastektomii kwalifikującymi się do radioterapii. Pacjenci będą oceniani na Wydziale Radioterapii Onkologicznej Podyplomowego Instytutu Edukacji i Badań Medycznych w Chandigarh w Indiach. Dokładne badanie kliniczne, po którym następują rutynowe badania, które obejmują hemogram, testy czynnościowe wątroby, testy czynnościowe nerek, mammografię, prześwietlenie klatki piersiowej, USG jamy brzusznej/CECT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafię kości całego ciała. Od wszystkich pacjentów zostanie podjęta pisemna świadoma zgoda.

Randomizacja i maskowanie Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni (1:1) do radioterapii przez 1 tydzień lub 2 tygodnie bez stratyfikacji poprzez prostą randomizację zgodnie z zalecanym, wygenerowanym komputerowo centralnym harmonogramem randomizacji. Onkolodzy zajmujący się radioterapią w zespole badawczym będą rejestrować uczestników, a członkowie personelu badawczego, którzy będą zaangażowani w dalsze gromadzenie danych, przydzielą uczestników do interwencji. Przydział leczenia nie będzie maskowany.

Radioterapia Dawka radioterapii na ścianę klatki piersiowej, poziom III pach i dół nadobojczykowy wyniesie 26 Gy w 5 frakcjach w ciągu 1 tygodnia w ramieniu badania i 34 Gy w 10 frakcjach w ciągu 2 tygodni w ramieniu kontrolnym. Pacjenci z BCS otrzymają sekwencyjną dawkę przypominającą 8 Gy/2#/2 dni lub jednoczesną zintegrowaną dawkę przypominającą (SIB) do całkowitej dawki 34 Gy w ramieniu badania i 42 Gy w ramieniu kontrolnym. Leczenie zostanie przeprowadzone na akceleratorze liniowym o energii fotonów 6 lub 10MV. Wzmocnienie może być fotonami lub elektronami. Bolus 1 cm będzie stosowany u wszystkich pacjentek po mastektomii, codziennie w grupie badanej iw 50% przypadków leczenia w grupie kontrolnej. Dawka zostanie przepisana w połowie separacji w technice 2D oraz dawka pokrywająca 95% planowanej objętości docelowej z trójwymiarową radioterapią konformalną (3D-CRT) lub radioterapią z modulacją intensywności (IMRT).

Dół nadobojczykowy (SCF) i poziom III pachy będą leczone u pacjentów z chorobą T3-4 z naciekiem naczyń limfatycznych, chorobą stopnia 3 lub N2 oraz chorobą T3-4 leczonych chemioterapią neoadjuwantową po odpowiednim wypreparowaniu pachy. Pachy poziomu I i II będą napromieniowywane tylko u pacjentów z niewystarczającym rozwarstwieniem pachowym (<10 węzłów chłonnych). Dawka przepisana na dany obszar zostanie zdefiniowana jako dawka do punktu znajdującego się 3 cm pod skórą w technice radioterapii dwuwymiarowej lub dawka pokrywająca 95% planowanej objętości docelowej w przypadku 3D-CRT lub IMRT.

Radioterapia wewnętrznego węzła piersiowego (IMN) będzie wykonywana w centralnych i wewnętrznych kwadrantach zmian T3-4 oraz u pacjentów z chorobą N2. IMN będą naświetlane oddzielnym pojedynczym polem o wymiarach 12x5 cm. Pierwsze pięć przestrzeni międzyżebrowych zostanie uwzględnionych w docelowej objętości IMN. Przyśrodkowa granica pola IMN będzie linią środkową; krawędź boczna 5 cm w bok od linii środkowej; górna granica będzie stykać się z dolną granicą pola nadobojczykowego; a dolna granica będzie powyżej wyrostka mieczykowatego. Dawka wyniesie 34Gy/10#/2 tygodnie. Dawka zostanie przepisana na głębokość 3 cm. Obrazowanie zostanie wykonane w celu weryfikacji konfiguracji co drugi dzień w ramieniu badania i raz w tygodniu w ramieniu kontrolnym.

Terapię hormonalną można zastosować w przypadku guzów z dodatnim receptorem estrogenowym lub progesteronowym, a terapię ukierunkowaną na anty-HER2 (np. Trastuzumab) u osób z chorobą HER2-dodatnią, w zależności od przystępności cenowej.

Ocena Pacjenci będą oceniani pod kątem historii choroby, badania fizykalnego i badania krwi przed radioterapią, raz w tygodniu podczas radioterapii i 2 tygodnie po radioterapii. Pacjenci będą kontrolowani co 3 miesiące przez 2 lata po radioterapii, następnie co 6 miesięcy od 3 do 5 lat, a następnie co rok. Ocena toksyczności skórnej, podskórnej i kosmetycznej zostanie przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie podczas regularnej obserwacji badania. Ostra toksyczność promieniowania zostanie oceniona i wyskalowana zgodnie z systemem klasyfikacji RTOG. Późna toksyczność promieniowania zostanie oceniona za pomocą skali późnej zachorowalności popromiennej Grupy ds. Radioterapii Onkologicznej oraz Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka. Ocena kosmetyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu skali klasyfikacji kosmetyków do piersi Harvard/NSABP/RTOG na początku badania, po 3 i 5 latach. Jakość życia (QoL) będzie oceniana za pomocą EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 na początku badania, po 3 i 5 latach.12

Rozważania statystyczne Podstawową hipotezą badania jest to, że nawrót lokoregionalny po 1 tygodniu nie jest gorszy niż po 2 tygodniach radioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie nawrót lokoregionalny (LRR). Na podstawie danych historycznych (Wang i wsp.) oczekuje się, że 5-letni wskaźnik LRR z 3-tygodniową RT wyniesie około 8%. 1-tygodniowa RT byłaby uważana za niegorszą od 2-tygodniowej RT, jeśli 5-letni wskaźnik LRR nie przekracza 13%. Jeśli LRR odpowiada rozkładowi wykładniczemu w każdej grupie terapeutycznej, ten margines równoważności odpowiada współczynnikowi ryzyka (HR) wynoszącemu 1,67.

Obliczenia liczebności próby wykonano przy użyciu modułu STE0S-3 nQuery w wersji 8.5.2.0. W sumie 94 zdarzenia LRR będą wymagane, aby zapewnić co najmniej 80% mocy przy użyciu jednostronnego testu na 5% poziomie istotności. Przy założonych wskaźnikach niepowodzeń i ochronie przed 10% brakiem uprawnień lub utratą do obserwacji, docelowa liczba naliczonych pacjentów wyniesie 1018 z okresem naliczania wynoszącym 3 lata. Jeśli oba schematy są równoważne, wymagane będzie 5 lat obserwacji po randomizacji ostatniego pacjenta, aby zaobserwować 94 zdarzenia LRR, co daje całkowity czas trwania badania wynoszący 8 lat.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności użyjemy metody skumulowanej częstości występowania, aby oszacować rzeczywistą częstość nawrotów lokoregionalnych w różnych punktach czasowych, ze śmiercią bez nawrotu lokoregionalnego jako konkurencyjnym ryzykiem. Użyjemy testu log-rank i modelu regresji Coxa do wnioskowania statystycznego na podstawie zagrożeń związanych z przyczyną. Obliczymy całkowite przeżycie i przeżycie wolne od choroby za pomocą metody Kaplana-Meiera i przeanalizujemy te punkty końcowe za pomocą testu log-rank i modelu regresji Coxa. Ostra i późna toksyczność zostanie podsumowana jako częstość i ciężkość na podstawie ich związku z leczeniem zgodnym z protokołem; Do porównania różnic zostaną użyte testy χ². Pierwszorzędowy punkt końcowy i wszystkie punkty końcowe skuteczności zostaną przeanalizowane w zmodyfikowanej populacji przeznaczonej do leczenia (tj. obejmującej wszystkich kwalifikujących się pacjentów, którzy zostaną poddani randomizacji, ale z wyłączeniem tych, którzy zostali uznani za niekwalifikujących się). Na podstawie projektu badania, lokalny nawrót pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie przeanalizowany na jednostronnym poziomie istotności 0•05 i zgłoszony z dwustronnym 90% przedziałem ufności. Wszystkie inne testy statystyczne będą dwustronne, a wartości p <0,05 zostaną uznane za istotne. Wszystkie testy zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS (Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych) v.23.0.