Radiothérapie adjuvante HYPofractionnée en 1 contre 2 semaines chez les patientes à haut risque atteintes d'un cancer du sein (HYPART). (HYPART)

Objectif : tester un schéma d'une semaine de radiothérapie adjuvante hypofractionnée du sein entier/de la paroi thoracique et/ou de la radiothérapie ganglionnaire régionale contre 2 semaines pour le contrôle loco-régional, les toxicités aiguës et tardives, la qualité de vie (QdV), la survie et les seconds cancers après le primitif chirurgie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

Revue de la littérature Quatre essais randomisés portant sur un total de > 8 000 femmes ont comparé une dose totale plus faible dans moins de fractions plus importantes à 50 Gy dans 25 fractions, et tous ont rapporté des résultats favorables en termes de contrôle local de la tumeur et d'effets indésirables tardifs.1-4 Des ajustements appropriés à la dose totale permettent d'administrer des schémas de 15 ou 16 fractions sur 3 semaines qui sont au moins aussi sûrs et efficaces que les schémas thérapeutiques standard de 5 semaines.

Une revue Cochrane de 2008 sur le fractionnement modifié de la radiothérapie dans le cancer du sein précoce1, y compris les essais du Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Centre et de l'Ontario, totalisant 2 644 femmes atteintes de tumeurs négatives pour les ganglions principalement axillaires <5 cm de diamètre, a conclu que les fractions de radiothérapie supérieures à 2 Gy étaient au moins aussi efficaces que 2 Gy fractionnement pour a) la survie sans récidive locale (différence absolue 0,4 %, IC à 95 % 1,5 % à 2,4 %), b) l'apparence des seins (risque relatif (RR) 1,01, IC à 95 % 0,88 à 1,17 ; p = 0,86), c) survie à cinq ans (RR 0,97, IC à 95 % 0,78 à 1,19 ; p = 0,75), d) toxicité cutanée tardive à cinq ans (RR 0,99, IC à 95 % 0,44 à 2,22 ; p = 0,98, ou e) toxicité tardive des radiations dans le tissu sous-cutané (RR1,0, IC à 95 % 0,78 à 1,28 ; p=0,99).1 L'essai britannique START A (N=2 236) a montré que les différences absolues estimées dans les taux de rechute par rapport au schéma témoin de 50 Gy en fractions de 2 Gy étaient de 0,2 % (IC à 95 % de 1,3 % à 2,6 %) après 41,6 Gy et 0,9 % (IC à 95 % 0,8 % à 3,7 %) après 39 Gy. Dans STARTA, les auto-évaluations photographiques et des patientes ont suggéré des taux plus faibles d'effets indésirables tardifs après 39 Gy qu'avec 50 Gy, avec un risque relatif (RR) pour le changement tardif de l'apparence photographique des seins de 0,69 (IC à 95 % 0,52 à 0,91, p= 0.01).3 Dans l'essai britannique START B (N = 2215), la différence absolue estimée des taux de rechute local-régional sur 5 ans pour 40,05 Gy par rapport à 50Gy était de -0,7 % (IC à 95 % de 1,7 % à 0,9 %), et le HR pour le changement tardif de l'apparence photographique des seins était de 0,83 (IC à 95 % de 0,66 à 1,04). Ces essais START ont rapporté un contrôle tumoral local similaire avec certaines preuves de taux inférieurs d'effets indésirables tardifs après des calendriers avec des tailles de fraction supérieures à 2 Gy par rapport au schéma standard international de 25 fractions.4 Le schéma thérapeutique standard international pour la radiothérapie du sein entier avant la publication de ces études était une dose totale de 50 Gy en 25 fractions (doses quotidiennes) sur 5 semaines après la résection chirurgicale de la tumeur primaire chez les femmes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce. Avec l'établissement de l'innocuité et de l'efficacité de l'hypofractionnement modéré, une autre «nouvelle norme de soins» utilisant 40-41Gy en 15 à 16 fractions sur 3 semaines a été établie, comme en témoignent les recommandations du National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 5 Bien qu'intéressante et pratique, une telle hypofractionnement modéré est peu susceptible de représenter les limites utiles de l'hypofractionnement pour l'ensemble du sein ou même la radiothérapie ganglionnaire régionale.

D'autres radiothérapies hypofractionnées ont été testées en utilisant un programme une fois par semaine sur l'ensemble du sein dans l'étude britannique FAST.5 En supposant une valeur α/β entre 3 et 4, deux programmes différents ont été supposés être également efficaces (28,5 Gy et 30 Gy en 5 fractions sur 5 semaines) à 50 Gy en fraction de 25 sur un calendrier de 5 semaines. L'analyse initiale a montré un taux plus élevé de desquamation humide en utilisant le régime 50Gy ; cependant, l'évaluation photographique après un suivi médian de 28,4 mois a montré un changement plus léger ou plus marqué de l'apparence photographique avec le schéma hypofractionné.4 Les évaluations cliniques des modifications de l'apparence des seins étaient similaires à celles du groupe 50Gy lors de l'utilisation du schéma 28,5Gy, mais pires avec le schéma 30Gy. Les résultats définitifs de l'étude sont attendus. L'étude britannique FAST Forward a réparti au hasard 4096 patientes en 40Gy/15#/3 semaines, 27Gy/5#/1 semaine ou 26Gy/5#/1 semaine sur l'ensemble du sein ou de la paroi thoracique.6 Ils ont conclu que 26 Gy/5 #/1 semaine n'étaient pas inférieurs à la norme de 40 Gy/15 #/3 semaines pour le contrôle local de la tumeur, et qu'ils étaient aussi sûrs en termes d'effets tissulaires normaux jusqu'à 5 ans chez les patients atteints d'un stade précoce. cancer du sein.

La radiothérapie hypofractionnée a été utilisée au PGIMER et des résultats cliniques comparables ont été publiés avec une hypofractionnement modéré.7-9 Bien que les patientes indiennes atteintes d'un cancer du sein se présentent à un âge plus jeune, avec un stade plus avancé et un pourcentage plus élevé de tumeurs de grade 3 et triple négatif par rapport à la population occidentale. Ces facteurs indésirables peuvent ne pas être importants lors de la comparaison de la radiothérapie hypofractionnée avec le fractionnement standard.9 Des réserves existent pour l'hypofractionnement extrême des nœuds régionaux, citant un risque accru de plexopathie brachiale lors de l'hypofractionnement de la fosse supraclaviculaire, bien qu'un hypofractionnement modéré ait été utilisé dans notre institut au cours des 5 dernières décennies sans qu'aucune plexopathie brachiale n'ait été signalée.10,11 De même, des régimes de 2 semaines modérément hypofractionnés ont été utilisés dans des essais cliniques et se sont révélés sûrs.10 Compte tenu des preuves ci-dessus, 40Gy en 15 fractions ont été recommandées comme norme de soins au Royaume-Uni, même pour les cas qui comprendront une irradiation de la fosse supraclaviculaire.

Récemment, Wang et al. ont publié les résultats d'une étude randomisée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à haut risque après une mastectomie.11 Ils ont rapporté des résultats cliniques similaires à 5 ans et des toxicités tardives avec le conventionnel et l'hypofractionnement. Cette étude a également établi la sécurité de 3 semaines d'irradiation nodale régionale (RNI) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Ils ont rapporté un taux de lymphœdème de 19 % à 5 ans. Nous avons publié nos résultats de RNI avec 40 Gy/15 fractions/3 semaines d'hypofractionnement avec la technique 2D, à 15 ans, le RNI était sûr et comparable aux données historiques du fractionnement conventionnel (ClinicalTrial.gov N° d'enregistrement NCT04175821).12

Dans ce contexte, une étude de phase III randomisée de non-infériorité testant 1 semaine contre 2 semaines de radiothérapie du sein et de la paroi thoracique avec ou sans radiothérapie adjuvante de la fosse sus-claviculaire inclura 1018 patients. Le critère d'évaluation principal sera le contrôle locorégional et les critères d'évaluation secondaires seront la toxicité aiguë et tardive des rayonnements, la qualité de vie, la survie et les cancers secondaires.

5. Travail préliminaire effectué : i) Le formulaire de consentement préparé. ii) CRF, PIS, fiche d'évaluation préparée Méthodologie de recherche détaillée Cette étude sera un essai randomisé, de non-infériorité, en ouvert, de phase 3, avec des patients à recruter dans un seul institut. D'autres instituts seront invités s'ils acceptent de participer. Les patientes à inclure dans cette étude seront classées en préopératoire selon la 8e édition de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), Union internationale contre le cancer (qui utilise la classification TNM) en tant que carcinome du sein de stade III. Pour les patients qui reçoivent une chimiothérapie adjuvante, le stade pathologique sera reflété et ceux avec une chimiothérapie néoadjuvante, le stade qui est plus élevé (clinique/pathologique) sera reflété. Un total de 1 018 patientes présentant des cas histologiquement prouvés de carcinome mammaire post tumorectomie/mastectomie convenant à la radiothérapie seront recrutées dans cette étude. Les patients seront évalués au Département de radio-oncologie de l'Institut post-universitaire d'éducation et de recherche médicales, Chandigarh, Inde. Un examen clinique approfondi suivi d'investigations de routine qui comprendront un hémogramme, des tests de la fonction hépatique, des tests de la fonction rénale, une mammographie, une radiographie pulmonaire, une échographie de l'abdomen/du thorax CECT, de l'abdomen et du bassin et une scintigraphie osseuse du corps entier. Un consentement éclairé écrit sera recueilli auprès de tous les patients.

Randomisation et masquage Les patients éligibles seront randomisés (1:1) pour recevoir 1 semaine ou 2 semaines de radiothérapie sans stratification par randomisation simple selon un schéma de randomisation centralisé généré par ordinateur. Les radio-oncologues de l'équipe de l'étude inscriront les participants, et les membres du personnel de recherche qui participeront à la collecte de données de suivi affecteront les participants aux interventions. L'attribution du traitement ne sera pas masquée.

Radiothérapie La dose de radiothérapie à la paroi thoracique, au niveau axillaire III et à la fosse supraclaviculaire sera de 26 Gy en 5 fractions sur 1 semaine dans le bras d'étude et de 34 Gy en 10 fractions sur 2 semaines dans le bras témoin. Les patients BCS recevront un rappel séquentiel de 8Gy/2#/2jours ou un rappel intégré simultané (SIB) jusqu'à une dose totale de 34Gy dans le bras d'étude et de 42Gy dans le bras témoin. Le traitement se fera sur un accélérateur linéaire avec une énergie photonique de 6 ou 10MV. Boost peut être avec des photons ou des électrons. Un bolus de 1 cm sera utilisé chez toutes les patientes post-mastectomie, quotidiennement dans le bras de l'étude et dans 50 % du traitement dans le bras témoin. La dose sera prescrite à mi-séparation dans la technique 2D et la dose couvrant 95 % du volume cible de planification avec la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (3D-CRT) ou la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT).

La fosse supraclaviculaire (SCF) et le niveau axillaire III seront traités chez les patients atteints d'une maladie T3-4 avec invasion lymphovasculaire, d'une maladie de grade 3 ou N2 et d'une maladie T3-4 traitée par chimiothérapie néoadjuvante après une dissection axillaire adéquate. Les aisselles de niveau I et II ne seront irradiées que chez les patients dont la dissection axillaire est inadéquate (<10 ganglions lymphatiques). La dose prescrite à la zone sera définie comme la dose au point à 3 cm sous la peau dans la technique de radiothérapie bidimensionnelle, ou la dose couvrant 95 % du volume cible de planification avec 3D-CRT ou IMRT.

La radiothérapie des ganglions mammaires internes (IMN) sera effectuée dans les lésions du quadrant central et interne T3-4 et chez les patients atteints de la maladie N2. Les IMN seront irradiés avec un seul champ séparé de 12x5 cm. Les cinq premiers espaces intercostaux seront inclus dans le volume cible de l'IMN. La bordure médiale du champ IMN sera médiane ; bord latéral à 5 ​​cm en dehors de la ligne médiane ; le bord supérieur butera sur le bord inférieur du champ supraclaviculaire ; et le bord inférieur sera au-dessus du xiphoïde. La dose sera de 34 Gy/10 #/2 semaines. La dose sera prescrite à 3 cm de profondeur. L'imagerie sera effectuée pour la vérification de la configuration un jour sur deux dans le groupe d'étude et une fois par semaine dans le groupe témoin.

L'hormonothérapie peut être administrée aux tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes ou à la progestérone, et un traitement ciblant les anti-HER2 (par exemple, le trastuzumab) pour les personnes atteintes d'une maladie HER2-positive en fonction de l'abordabilité.

Évaluation Les patients seront évalués pour les antécédents médicaux, un examen physique et un test sanguin avant la radiothérapie, une fois par semaine pendant la radiothérapie et 2 semaines après la radiothérapie. Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant 2 ans après la radiothérapie, puis tous les 6 mois de 3 à 5 ans, et annuellement par la suite. Une évaluation de la toxicité cutanée, sous-cutanée et cosmétique sera effectuée avant le traitement, puis lors du suivi régulier de l'étude. La toxicité aiguë des rayonnements sera évaluée et graduée selon le système de classement RTOG. La toxicité tardive des radiations sera évaluée avec le Radiation Therapy Oncology Group et l'échelle de morbidité des radiations tardives de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer. L'évaluation cosmétique sera effectuée à l'aide de l'échelle de notation de la beauté du sein Harvard/NSABP/RTOG au départ, 3 et 5 ans. La qualité de vie (QoL) sera évaluée avec EORTC QLQ -30, EORTC QLQ-BR 23 au départ, 3 et 5 ans.12

Considérations statistiques L'hypothèse principale de l'étude est que la récidive locorégionale à 1 semaine est non inférieure à celle à 2 semaines de radiothérapie. Le critère de jugement principal sera la récidive locorégionale (LRR). D'après les données historiques (Wang et al.), le taux de LRR sur 5 ans avec 3 semaines de RT devrait être d'environ 8 %. 1 semaine de RT serait considérée comme non inférieure à 2 semaines de RT si le taux de LRR à 5 ans ne dépasse pas 13 %. Si le LRR suit des distributions exponentielles au sein de chaque groupe de traitement, cette marge de non-infériorité correspond à un hazard ratio (HR) de 1,67.

Les calculs de taille d'échantillon ont été effectués à l'aide du module STE0S-3 de nQuery version 8.5.2.0. Un total de 94 événements LRR seront nécessaires pour fournir au moins 80 % de puissance en utilisant un test unilatéral au niveau de signification de 5 %. Sous des taux d'échec supposés et en se prémunissant contre une inéligibilité ou une perte de suivi de 10 %, l'augmentation cible sera de 1 018 patients avec une période d'accumulation de 3 ans. Si les deux schémas sont équivalents, 5 ans de suivi après la randomisation du dernier patient seront nécessaires pour observer 94 événements LRR, ce qui donne une durée totale de l'étude de 8 ans.

Pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité, nous utiliserons la méthode de l'incidence cumulative pour estimer l'incidence réelle de la récidive locorégionale à différents moments, le décès sans récidive locorégionale étant un risque concurrent. Nous utiliserons le test du log-rank et le modèle de régression de Cox pour l'inférence statistique basée sur les dangers spécifiques à une cause. Nous calculerons la survie globale et la survie sans maladie à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, et nous analyserons ces paramètres à l'aide du test du log-rank et du modèle de régression de Cox. Les toxicités aiguës et tardives seront résumées en fréquence et en gravité sur la base de leur association avec le protocole de traitement ; Des tests χ² seront utilisés pour comparer les différences. Le critère principal et tous les critères d'efficacité seront analysés dans une population en intention de traiter modifiée (c'est-à-dire incluant tous les patients éligibles qui seront randomisés mais excluant ceux qui sont considérés comme inéligibles). Sur la base de la conception de l'étude, le critère principal de récurrence locorégionale sera analysé à un niveau de signification unilatéral de 0•05 et rapporté avec un IC à 90 % bilatéral. Tous les autres tests statistiques seront bilatéraux et les valeurs p <0,05 seront considérées comme significatives. Tous les tests seront effectués à l'aide de SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.