高风险乳腺癌患者 1 周与 2 周的 HYP 分割辅助放疗 (HYPART)。 (HYPART)

目的：测试 1 周的大分割辅助全乳/胸壁和/或区域淋巴结放疗方案与 2 周方案的局部区域控制、急性和晚期毒性、生活质量 (QoL)、原发性癌症后的生存率和二次癌症乳腺癌患者的手术。

文献回顾 四项涉及总计 >8000 名女性的随机试验比较了较少的较大剂量的较低总剂量与 25 次剂量的 50Gy，并且所有试验都报告了在局部肿瘤控制和晚期不良反应方面的有利结果。 1-4 对总剂量的适当调整允许在 3 周内实施 15 或 16 分次方案，这至少与标准的 5 周方案一样安全和有效。

2008 年 Cochrane 对早期乳腺癌 1 放射治疗分次改变的回顾，包括皇家马斯登医院/格洛斯特郡肿瘤中心和安大略省试验，共有 2644 名主要为腋窝淋巴结阴性肿瘤<5cm 直径的女性得出结论，大于 2Gy 的放射治疗分次至少与 2Gy 一样有效a) 无局部复发生存率（绝对差异 0.4%，95% CI 1.5% 至 2.4%），b) 乳房外观（风险比 (RR)1.01， 95% CI 0.88 至 1.17； p=0.86)，c) 五年生存率（RR 0.97，95% CI 0.78 至 1.19；p=0.75），d）五年晚期皮肤毒性（RR 0.99，95% CI 0.44 至 2.22；p=0.98，或 e) 皮下组织的迟发性放射毒性（RR1.0，95% CI 0.78 至 1.28；p=0.99）。1 英国 START A 试验（N=2236）表明 5 年局部-区域的估计绝对差异41.6Gy 后，与 2Gy 分次 50Gy 的对照方案相比，复发率为 0.2%（95% CI 1.3% 至 2.6%） 39Gy 后为 0.9%（95% CI 0.8% 至 3.7%）。 在 STARTA 中，摄影和患者自我评估表明 39 Gy 后晚期不良反应的发生率低于 50 Gy，摄影乳房外观晚期变化的风险比 (HR) 为 0.69（95% CI 0.52 至 0.91，p= 0.01).3 在英国 START B 试验（N=2215）中，5 年局部区域复发率的估计绝对差异为 40.05 Gy 与 50Gy 相比为 -0.7%（95% CI 1.7% 至 0.9%），摄影乳房外观晚期变化的 HR 为 0.83（95% CI 0.66 至 1.04）。 这些 START 试验报告了类似的局部肿瘤控制，一些证据表明与国际标准的 25 次分割方案相比，采用大于 2 Gy 的分割方案后晚期不良反应发生率较低。 4 在这些研究发表之前，全乳放疗的国际标准方案是在早期乳腺癌女性原发肿瘤手术切除后的 5 周内，总剂量为 50Gy，分为 25 次（每日剂量）。 随着适度大分割的安全性和有效性的确立，另一个“新的护理标准”已经建立，即在 3 周内使用 40-41Gy，分 15 至 16 次分割，国家健康与临床卓越研究所 (NICE) 的建议证明了这一点。 5 虽然有趣且实际有用，但这种适度的大分割不太可能代表全乳或什至区域淋巴结放疗的大分割的有用限制。

在英国 FAST 研究中，使用每周一次的方案对整个乳房进一步大分割放疗进行了测试。 5 假设 α/β 值介于 3 和 4 之间，假设两种不同的方案同样有效（28.5 Gy 和 30Gy，分 5 次超过 5周）至 50Gy，分 25 次，持续 5 周。 初步分析显示使用 50Gy 方案的湿性脱屑率更高；然而，在中位随访 28.4 个月后的照片评估显示，大分割方案的照片外观有更轻微或显着的变化。 4 当使用 28.5Gy 计划时，乳房外观变化的临床评估与 50Gy 组相似，但使用 30Gy 计划时更差。 等待研究的最终结果。 英国 FAST Forward 研究将 4096 名患者随机分配到 40Gy/15#/3 周、27Gy/5#/1 周或 26Gy/5#/1 周的整个乳房或胸壁。 6 他们的结论是，26Gy/5#/1 周在局部肿瘤控制方面不劣于 40Gy/15#/3 周的标准，并且在长达 5 年的早期肿瘤患者正常组织效应方面是安全的乳腺癌。

大分割放疗已在 PGIMER 中使用，并且已经发表了与中度大分割相当的临床结果。 7-9 尽管与西方人群相比，印度乳腺癌患者的年龄更小、分期更晚、3 级和三阴性肿瘤的比例更高。 将大分割放疗与标准分割进行比较时，这些不利因素可能并不重要。 9 尽管在过去 5 年中我们研究所使用了适度的大分割，但没有任何臂丛病变的报告，但由于在锁骨上窝大分割时臂丛神经病的风险增加，因此对区域节点的极端大分割存在保留意见。 10,11 同样，中度大分割 2 周方案已用于临床试验，并被发现是安全的。 10 鉴于上述证据，英国已推荐将 40Gy 分 15 次作为护理标准，即使对于包括锁骨上窝照射的病例也是如此。

最近，Wang 等人。发表了一项针对乳房切除术后高危乳腺癌患者的随机研究结果。 11 他们报告了与常规和大分割分割相似的 5 年临床结果和晚期毒性。 该研究还确定了乳腺癌患者接受 3 周局部淋巴结照射 (RNI) 的安全性。 他们报告 5 年时淋巴水肿率为 19%。 我们发表了使用 40 Gy/15 次/3 周大分割使用 2D 技术进行 RNI 的结果，15 年时 RNI 是安全的并且与传统分割的历史数据相当（ClinicalTrial.gov 注册号 NCT04175821).12

在此背景下，一项 III 期随机、非劣效性研究测试了 1 周和 2 周的乳房和胸壁放疗，有或没有锁骨上窝辅助放疗，将包括 1018 名患者。 主要终点将是局部区域控制，次要终点将是急性和晚期放射毒性、QoL、生存和第二癌症。

5. 完成的前期工作： i) 准备同意书。 ii) CRF、PIS、准备的评估表 详细研究方法 本研究将是一项随机、非劣效性、开放标签、3 期试验，患者将从单一机构招募。 其他机构如有意愿，将被邀请参加。 纳入本研究的患者将根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版国际抗癌联盟（使用 TNM 分期）作为 III 期乳腺癌进行术前分期。 对于接受辅助化疗的患者，将反映病理分期，对于接受新辅助化疗的患者，将反映较高的分期（临床/病理）。 总共 1018 名经组织学证实适合放疗的乳房肿瘤切除术后/乳房切除术后病例的患者将被纳入本研究。 患者将在印度昌迪加尔医学教育与研究所放射肿瘤学研究生院接受评估。 进行全面的临床检查，然后进行常规检查，包括血象、肝功能检查、肾功能检查、乳房 X 光检查、胸部 X 光检查、腹部超声/CECT 胸部、腹部和骨盆以及全身骨扫描。 将从所有患者处获得书面知情同意书。

随机化和掩蔽符合条件的患者将被随机分配 (1:1) 接受 1 周或 2 周的放射治疗，根据规定的计算机生成的集中随机化时间表，通过简单随机化进行不分层。 研究团队中的放射肿瘤学家将招募参与者，参与后续数据收集的研究人员将分配参与者进行干预。 治疗分配不会被掩盖。

放疗 研究组胸壁、腋窝 III 级和锁骨上窝的放疗剂量为 26Gy，分 5 次，超过 1 周；对照组为 34Gy，每次 10 次，超过 2 周。 BCS 患者将接受 8Gy/2#/2 天的顺序推量或同步综合推量 (SIB)，研究组总剂量为 34Gy，对照组总剂量为 42Gy。 治疗将在具有 6 或 10MV 光子能量的直线加速器上进行。 升压可以是光子或电子。 1cm 推注将用于所有乳房切除术后患者，每天在研究组和对照组 50% 的治疗中使用。 剂量将在2D技术的中间分离处规定剂量，剂量覆盖3D适形（3D-CRT）或调强放射治疗（IMRT）的计划靶体积的95％。

锁骨上窝 (SCF) 和腋窝 III 级将在具有淋巴血管浸润的 T3-4 疾病、3 级或 N2 疾病和充分腋窝清扫后接受新辅助化疗的 T3-4 疾病患者中进行治疗。 I 级和 II 级腋窝仅在腋窝清扫不充分（<10 个淋巴结）的患者中进行照射。 该区域的规定剂量定义为二维放疗技术中皮下3cm处的剂量，或3D-CRT或IMRT覆盖95%计划靶区的剂量。

将在 T3-4 中央和内象限病变以及患有 N2 疾病的患者中进行内乳淋巴结 (IMN) 放射。 IMN 将用单独的 12x5 cm 单场照射。 前五个肋间空间将包含在 IMN 目标体积中。 IMN 野的内侧边界将是中线；侧缘距中线 5 厘米；上边界将邻接锁骨上野的下边界；下边界将在剑突上方。 剂量为 34Gy/10#/2 周。 剂量将规定在 3 厘米深度。 成像将在研究臂中隔天进行设置验证，在控制臂中每周一次。

雌激素受体阳性或孕激素受体阳性肿瘤可给予激素治疗，HER2 阳性患者可给予抗 HER2 靶向治疗（如曲妥珠单抗），具体取决于经济承受能力。

评估 将在放疗前、放疗期间每周一次和放疗后 2 周对患者的病史、体格检查和血液检查进行评估。 患者将在放疗后每 3 个月进行一次随访，持续 2 年，然后从 3 到 5 年每 6 个月一次，之后每年一次。 皮肤、皮下毒性和美容评估将在治疗前进行，然后在研究的定期跟进中进行。 急性辐射毒性将根据 RTOG 分级系统进行评估和分级。 放射治疗肿瘤学组和欧洲癌症研究与治疗组织晚期放射发病率量表将评估晚期放射毒性。 将在基线、3 年和 5 年时使用 Harvard/NSABP/RTOG 乳房美容分级量表进行美容评估。 将在基线、3 年和 5 年时使用 EORTC QLQ -30、EORTC QLQ-BR 23 评估生活质量 (QoL)。 12

统计考虑 该研究的主要假设是 1 周的局部区域复发并不劣于 2 周的放疗。 主要终点将是局部区域复发（LRR）。 根据历史数据（Wang 等人），3 周 RT 的 5 年 LRR 率预计约为 8%。如果 5 年 LRR 率不超过 13%，则认为 1 周 RT 不劣于 2 周 RT。 如果 LRR 在每个治疗组内服从指数分布，则该非劣效性界值对应于 1.67 的风险比 (HR)。

使用 nQuery 版本 8.5.2.0 的模块 STE0S-3 执行样本量计算。 使用 5% 显着性水平的单侧检验，总共需要 94 个 LRR 事件才能提供至少 80% 的功效。 在假定的失败率和防范 10% 的不合格或失访的情况下，目标应计将是 1018 名患者，应计期为 3 年。 如果两个时间表相同，则需要在最后一名患者被随机分配后的 5 年随访中观察到 94 次 LRR 事件，从而导致总研究持续时间为 8 年。

对于主要疗效终点，我们将使用累积发生率法来估计不同时间点局部区域复发的实际发生率，将没有局部区域复发的死亡作为竞争风险。 我们将使用对数秩检验和 Cox 回归模型进行基于特定原因危害的统计推断。 我们将使用 Kaplan-Meier 方法计算总生存期和无病生存期，并使用对数秩检验和 Cox 回归模型分析这些终点。 急性和晚期毒性将根据其与方案治疗的关联总结为频率和严重程度； χ² 检验将用于比较差异。 主要终点和所有疗效终点将在修改后的意向性治疗人群中进行分析（即，包括将接受随机分组但排除被认为不合格的所有符合条件的患者）。 根据研究设计，主要终点局部区域复发将在单侧显着性水平 0•05 下进行分析，并以双侧 90% CI 报告。 所有其他统计测试将是双侧的，<0.05 的 p 值将被视为显着。 所有测试都将使用 SPSS（社会科学统计软件包）v.23.0 进行。