Hypofraktioitu adjuvanttiradioterapia 1 vs. 2 viikossa korkean riskin potilailla, joilla on rintasyöpä (HYPART). (HYPART)

Tavoite: Testaa 1 viikon hypofraktioitua adjuvanttihoitoa koko rinta/rintaseinämä ja/tai alueellinen solmukudossädehoito 2 viikkoa vastaan ​​paikallisen aluekontrollin, akuuttien ja myöhäisten toksisuuksien, elämänlaadun (QoL), eloonjäämisen ja toisten syöpien osalta primaarisen hoidon jälkeen. rintasyöpäpotilaiden leikkaus.

Kirjallisuuskatsaus Neljässä satunnaistetussa tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä > 8000 naista, on verrattu pienempää kokonaisannosta harvemmissa suuremmissa fraktioissa 50 Gy:ään 25 fraktiossa, ja kaikki ovat raportoineet myönteisistä tuloksista paikallisen kasvaimen hallinnan ja myöhäisten haittavaikutusten suhteen.1-4 Kokonaisannoksen asianmukaiset säädöt mahdollistavat 15 tai 16 jakeen annostelun 3 viikon aikana, jotka ovat vähintään yhtä turvallisia ja tehokkaita kuin tavalliset 5 viikon hoito-ohjelmat.

Vuoden 2008 Cochrane-katsauksessa varhaisen rintasyövän muuttuneesta sädehoidon fraktioinnista1 mukaan lukien The Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Center ja Ontario-tutkimukset, joissa oli yhteensä 2644 naista, joilla oli pääasiassa kainalosolmukenegatiivisia kasvaimia, joiden halkaisija oli alle 5 cm, pääteltiin, että yli 2Gy:n sädehoitofraktiot olivat vähintään yhtä tehokkaita kuin 2Gy. fraktiointi a) paikallisen uusiutumisvapaan eloonjäämisen (absoluuttinen ero 0,4 %, 95 % CI 1,5 % - 2,4 %), b) rintojen ulkonäkö (riskisuhde (RR) 1,01, 95 % CI 0,88 - 1,17; p = 0,86), c) eloonjääminen viiden vuoden kohdalla (RR 0,97, 95 % CI 0,78 - 1,19; p = 0,75), d) myöhäinen ihotoksisuus viiden vuoden kohdalla (RR 0,99, 95 % CI 0,44 - 2,22; p = 0,98, tai e) myöhäinen säteilymyrkyllisyys ihonalaisessa kudoksessa (RR1,0, 95 % CI 0,78 - 1,28; p = 0,99).1 Yhdistyneen kuningaskunnan START A -tutkimus (N = 2236) osoitti, että arvioidut absoluuttiset erot viiden vuoden paikallis-alueellinen Relapsien määrä verrattuna kontrolliohjelmaan 50 Gy 2Gy-fraktioissa oli 0,2 % (95 % CI 1,3 % - 2,6 %) 41,6 Gyn jälkeen ja 0,9 % (95 % CI 0,8 - 3,7 %) 39 Gy:n jälkeen. STARTA-tutkimuksessa valokuvalliset ja potilaan itsearvioinnit viittasivat pienempään myöhäisten haittavaikutusten määrään 39 Gy:n jälkeen kuin 50 Gy:n jälkeen, ja riskisuhde (HR) valokuvien rintojen ulkonäön myöhäiseen muutokseen oli 0,69 (95 % CI 0,52 - 0,91,p=). 0,01).3 Yhdistyneen kuningaskunnan START B -tutkimuksessa (N=2215) arvioitu absoluuttinen ero 5 vuoden paikallis-alueellisten uusiutumistiheysten välillä 40,05 Gy verrattuna 50Gy:hen oli -0,7 % (95 % CI 1,7 % - 0,9 %), ja valokuvien rintojen ulkonäön myöhäisen muutoksen HR oli 0,83 (95 % CI 0,66 - 1,04). Nämä START-tutkimukset raportoivat samankaltaisesta paikallisesta kasvainkontrollista, jossa oli näyttöä myöhäisten haittavaikutusten pienemmistä määristä sellaisten aikataulujen jälkeen, joiden fraktiokoko oli suurempi kuin 2 Gy, verrattuna kansainväliseen standardiin 25-fraktion hoitoon.4 Koko rintojen sädehoidon kansainvälinen standardihoito-ohjelma ennen näiden tutkimusten julkaisemista oli 50 Gy:n kokonaisannos 25 fraktiossa (vuorokausiannokset) 5 viikon ajan primaarisen kasvaimen kirurgisen resektion jälkeen naisilla, joilla oli varhainen rintasyöpä. Kohtalaisen hypofraktioinnin turvallisuuden ja tehokkuuden vahvistamisen myötä on luotu toinen "uusi hoitostandardi", jossa käytetään 40-41Gy:tä 15-16 jakeessa 3 viikon aikana, kuten National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) -suositukset osoittavat. 5 Vaikka tällainen kohtalainen hypofraktiointi on mielenkiintoista ja käytännössä hyödyllistä, se ei todennäköisesti edusta hypofraktioinnin hyödyllisiä rajoja koko rintojen tai edes alueellisessa solmukohtaisessa sädehoidossa.

Muita hypofraktioituja sädehoitoja on testattu käyttämällä kerran viikossa koko rintojen hoitoa Yhdistyneen kuningaskunnan FAST-tutkimuksessa.5 Olettaen, että α/β-arvo on välillä 3–4, kahden eri aikataulun oletettiin olevan yhtä tehokkaita (28,5 Gy ja 30 Gy 5 jakeessa yli 5-vuotiaana). viikkoa) 50Gy:lle 25 murto-osassa 5 viikon aikataulussa. Alkuperäinen analyysi on osoittanut suuremman kostean hilseilynopeuden käytettäessä 50Gy-ohjelmaa; Kuitenkin valokuvausarviointi 28,4 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen on osoittanut lievempiä tai selvempiä muutoksia valokuvan ulkonäössä hypofraktioimalla aikataululla.4 Kliiniset arviot rintojen ulkonäön muutoksista olivat samanlaisia ​​kuin 50 Gy-ryhmässä, kun käytettiin 28,5 Gy-aikataulua, mutta huonommat 30 Gy-ohjelmalla. Lopullisia tuloksia tutkimuksesta odotetaan. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä FAST Forward -tutkimuksessa 4096 potilasta jaettiin satunnaisesti 40 Gy/15#/3 viikkoa, 27 Gy/5#/1 viikko tai 26 Gy/5#/1 viikko koko rinnalle tai rintakehän seinämälle.6 He päättelivät, että 26 Gy/5#/1 viikko ei ollut huonompi kuin standardi 40 Gy/15#/3 viikkoa paikallisessa kasvaimen hallinnassa ja oli yhtä turvallinen normaalien kudosvaikutusten kannalta 5 vuoteen asti potilailla, joilla on varhainen vaihe. rintasyöpä.

PGIMER:ssä on käytetty hypofraktioitua sädehoitoa, ja vertailukelpoisia kliinisiä tuloksia on julkaistu kohtalaisen hypofraktioinnin yhteydessä.7-9 Vaikka Intian rintasyöpäpotilaat esiintyvät nuorempana, pitkälle edenneessä vaiheessa ja suuremmalla prosentilla asteen 3 ja kolminkertaisesti negatiivisia kasvaimia verrattuna länsimaiseen väestöön. Nämä haitalliset tekijät eivät välttämättä ole tärkeitä verrattaessa hypofraktioitua sädehoitoa standardifraktiointiin.9 Alueellisten solmukkeiden äärimmäisen hypofraktioinnissa on varauksia, mikä viittaa lisääntyneeseen brakiaalisen pleksopatian riskiin, kun hypofraktio tehdään supraklavikulaariseen kuoppaan, vaikka instituutissamme on käytetty kohtalaista hypofraktiota viimeisten 5 vuosikymmenen ajan ilman, että olkavarteen plexopatiasta on raportoitu.10,11 Vastaavasti kohtalaisen hypofraktioituja 2 viikon hoito-ohjelmia on käytetty kliinisissä tutkimuksissa, ja niiden on todettu olevan turvallisia.10 Kun otetaan huomioon yllä olevat todisteet, 40 Gy:tä 15 fraktiossa on suositeltu hoidon standardiksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa jopa tapauksissa, joihin kuuluu supraklavikulaarisen kuopan säteilytys.

Äskettäin Wang et ai. julkaistiin tulokset satunnaistetusta tutkimuksesta korkean riskin rintasyöpäpotilailla rinnanpoiston jälkeen.11 He raportoivat samankaltaisista 5 vuoden kliinisistä tuloksista ja myöhäisistä toksisista vaikutuksista tavanomaisen ja hypofraktioinnin yhteydessä. Tämä tutkimus vahvisti myös kolmen viikon alueellisen solmusäteilyn (RNI) turvallisuuden rintasyöpäpotilailla. He raportoivat lymfaödeema-asteesta 19 % 5-vuotiaana. Julkaisimme RNI-tuloksemme 40 Gy/15 fraktiota/3 viikkoa hypofraktioimalla 2D-tekniikalla, 15 vuoden kohdalla RNI oli turvallinen ja verrattavissa perinteisen fraktioinnin historiallisiin tietoihin (ClinicalTrial.gov Rekisteröintinumero NCT04175821).12

Tätä taustaa vasten vaiheen III satunnaistettu, ei-inferiority-tutkimus, jossa testataan 1 viikko 2 viikon sädehoitoa vastaan ​​rinnassa ja rintakehän seinämässä supraclavicular fossa -adjuvanttisädehoidolla tai ilman sitä, sisältää 1018 potilasta. Ensisijainen päätepiste on lokoregionaalinen kontrolli ja toissijaiset päätepisteet ovat akuutti ja myöhäinen säteilymyrkyllisyys, elämänlaatu, eloonjääminen ja toiset syövät.

5. Tehdyt esityöt: i) Valmisteltu suostumuslomake. ii) CRF, PIS, arviointilomake laadittu Yksityiskohtainen tutkimusmetodologia Tämä tutkimus on satunnaistettu, non-inferiority, avoin, vaiheen 3 tutkimus, jossa potilaat rekrytoidaan yhdestä instituutista. Muut laitokset kutsutaan, jos ne ovat halukkaita osallistumaan. Tähän tutkimukseen sisällytettävät potilaat asetetaan ennen leikkausta rintasyövän III vaiheen rintasyöpään American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. painoksen, International Union against cancer (joka käyttää TNM-vaihetta) mukaan. Adjuvanttikemoterapiaa saavien potilaiden patologinen vaihe heijastuu ja neoadjuvanttikemoterapiaa saavien potilaiden korkeampi vaihe (kliininen/patologinen). Tähän tutkimukseen otetaan yhteensä 1 018 potilasta, joilla on histologisesti todistettu sädehoitoon soveltuva lumpektomian/mastektomian jälkeinen rintasyöpä. Potilaat arvioidaan Chandigarhissa Intiassa sijaitsevassa Radiation Oncology Post Graduate Institute of Medical Education & Researchissa. Perusteellinen kliininen tutkimus, jota seuraa rutiinitutkimukset, joihin kuuluvat hemogrammi, maksan toimintakokeet, munuaisten toimintatestit, mammografia, rintakehän röntgenkuvaus, vatsan ultraääni/CECT rintakehä, vatsa ja lantio sekä koko kehon luukuvaus. Kaikilta potilailta otetaan kirjallinen tietoinen suostumus.

Satunnaistaminen ja peittäminen Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti (1:1) saamaan joko 1 tai 2 viikkoa sädehoitoa ilman kerrostumista yksinkertaisella satunnaistamisella määrätyn tietokoneella laaditun keskitetyn satunnaistusohjelman mukaisesti. Tutkimusryhmän säteilyonkologit rekisteröivät osallistujia ja seurantatiedonkeruussa mukana olevat tutkijat osoittavat osallistujia interventioihin. Hoidon jakamista ei peitetä.

Sädehoito Sädehoitoannos rintakehän seinämään, kainalotasoon III ja supraklavikuulaaseen kuoppaan on 26 Gy 5 fraktiossa viikon aikana tutkimushaarassa ja 34 Gy 10 fraktiossa 2 viikon aikana kontrollihaarassa. BCS-potilaat saavat peräkkäisen 8Gy/2#/2päivän tehosteen tai samanaikaisen integroidun tehosteen (SIB) kokonaisannokseen 34Gy tutkimushaarassa ja 42Gy kontrollihaarassa. Hoito suoritetaan lineaarisella kiihdyttimellä 6 tai 10 MV fotonienergialla. Boost voi tapahtua fotoneilla tai elektroneilla. 1 cm:n bolusta käytetään kaikille postmastektomiapotilaille, päivittäin tutkimushaarassa ja 50 %:ssa hoidosta kontrollihaarassa. Annos määrätään erotuksen puolivälissä 2D-tekniikalla ja annos kattaa 95 % suunnitellun tavoitetilavuudesta kolmiulotteisella konformisella (3D-CRT) tai intensiteettimoduloidulla sädehoidolla (IMRT).

Supraclavicular fossa (SCF) ja kainalotaso III hoidetaan potilailla, joilla on T3-4-sairaus, johon liittyy lymfavaskulaarinen invaasio, asteen 3 tai N2-sairaus ja T3-4-sairaus, joita hoidetaan neoadjuvantilla kemoterapialla riittävän kainaloleikkauksen jälkeen. Tason I ja II kainaloa säteilytetään vain potilailla, joilla on riittämätön kainalodissektio (<10 imusolmuketta). Alueelle määrätty annos määritellään annokseksi 3 cm:n etäisyydelle ihon alapuolelta kaksiulotteisessa sädehoitotekniikassa tai annokseksi, joka kattaa 95 % suunnitellun tavoitetilavuudesta 3D-CRT:llä tai IMRT:llä.

Sisäisten nisolmukkeiden (IMN) säteilyä tehdään T3-4-keski- ja sisäkvadrantin leesioissa ja potilailla, joilla on N2-sairaus. IMN:t säteilytetään erillisellä 12x5 cm:n yksittäiskentällä. Ensimmäiset viisi kylkiluiden välistä tilaa sisällytetään IMN:n tavoitetilavuuteen. IMN-kentän keskiviiva on keskiviiva; sivureuna 5 cm sivuttain keskiviivaan nähden; yläraja koskettaa supraklavikulaarisen kentän alareunaa; ja alaraja on xiphoidin yläpuolella. Annos on 34Gy/10#/2viikkoa. Annos määrätään 3 cm:n syvyyteen. Kuvaus tehdään asetusten tarkistamista varten tutkimushaarassa eri päivinä ja kerran viikossa kontrollihaarassa.

Hormonihoitoa voidaan antaa estrogeenireseptoripositiivisille tai progesteronireseptoripositiivisille kasvaimille, ja anti-HER2-kohdennettua hoitoa (esim. trastutsumabi) niille, joilla on HER2-positiivinen sairaus, kohtuuhintaisuudesta riippuen.

Arviointi Potilailta arvioidaan sairaushistoria, lääkärintarkastus ja verikoe ennen sädehoitoa, kerran viikossa sädehoidon aikana ja 2 viikkoa sädehoidon jälkeen. Potilaita seurataan 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan sädehoidon jälkeen, sitten 6 kuukauden välein 3–5 vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain. Iho-, ihonalainen toksisuus ja kosmeettinen arviointi tehdään ennen hoitoa ja sen jälkeen tutkimuksen säännöllisen seurannan yhteydessä. Akuutti säteilymyrkyllisyys arvioidaan ja skaalataan RTOG-luokitusjärjestelmän mukaisesti. Myöhäistä säteilymyrkyllisyyttä arvioidaan Sädehoidon onkologiaryhmän ja Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön myöhäisen säteilysairastuvuuden asteikolla. Kosmeettinen arviointi tehdään Harvard/NSABP/RTOG rintojen kosmetiikkaluokitusasteikolla lähtötilanteessa, 3 ja 5 vuotta. Elämänlaatua (QoL) arvioidaan EORTC QLQ -30:lla, EORTC QLQ-BR 23:lla lähtötilanteessa, 3 ja 5 vuoden kohdalla.12

Tilastolliset näkökohdat Tutkimuksen ensisijainen hypoteesi on, että lokoregionaalinen uusiutuminen 1 viikon kuluttua ei ole huonompi kuin kahden viikon sädehoidon aikana. Ensisijainen päätetapahtuma on lokoregionaalinen uusiutuminen (LRR). Historiallisten tietojen (Wang et al.) perusteella viiden vuoden LRR-asteen odotetaan olevan noin 8 % 3 viikon RT:n kanssa. 1 viikon RT katsottaisiin ei huonommaksi kuin 2 viikon RT, jos 5 vuoden LRR ei ylitä 13 %. Jos LRR seuraa eksponentiaalista jakaumaa kussakin hoitoryhmässä, tämä non-inferiority margin vastaa vaarasuhdetta (HR) 1,67.

Otoskoon laskelmat suoritettiin käyttämällä nQuery-version 8.5.2.0 moduulia STE0S-3. Yhteensä 94 LRR-tapahtumaa vaaditaan vähintään 80 % tehon tuottamiseksi käyttämällä yksipuolista testiä 5 %:n merkitsevyystasolla. Oletetun epäonnistumisasteen ja 10 %:n seurannan kelpaamattomuuden tai katoamisen varalta tavoitekertymä on 1018 potilasta 3 vuoden karttumisjaksolla. Jos nämä kaksi aikataulua ovat samanarvoisia, 5 vuoden seurantaa edellytetään viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen 94 LRR-tapahtuman tarkkailemiseksi, jolloin tutkimuksen kokonaiskesto on 8 vuotta.

Ensisijaisena tehokkuuden päätetapahtumana käytämme kumulatiivisen ilmaantuvuuden menetelmää paikallisen toistumisen todellisen ilmaantuvuuden arvioimiseen eri ajankohtina, jolloin kuolema ilman paikallista toistumista on kilpaileva riski. Käytämme log-rank-testiä ja Cox-regressiomallia tilastollisiin päätelmiin syykohtaisten vaarojen perusteella. Laskemme kokonaiseloonjäämisen ja taudista vapaan eloonjäämisen Kaplan-Meier-menetelmällä ja analysoimme nämä päätepisteet log rank -testillä ja Cox-regressiomallilla. Akuutit ja myöhäiset myrkyllisyydet esitetään yhteenvetona esiintymistiheyden ja vakavuuden mukaan sen perusteella, miten ne liittyvät protokollahoitoon; χ²-testejä käytetään erojen vertailuun. Ensisijainen päätetapahtuma ja kaikki tehon päätetapahtumat analysoidaan modifioidussa hoitotarkoituksessa (eli mukaan luettuna kaikki kelvolliset potilaat, jotka satunnaistetaan, mutta suljetaan pois ne, joiden katsotaan olevan kelvottomia. Tutkimussuunnitelman perusteella ensisijainen päätetapahtuman lokoregionaalinen uusiutuminen analysoidaan yksipuolisella merkitsevyystasolla 0•05 ja raportoidaan kaksipuolisella 90 % luottamusvälillä. Kaikki muut tilastolliset testit ovat kaksipuolisia ja p-arvot <0,05 katsotaan merkitseviksi. Kaikki testit suoritetaan SPSS:llä (Statistical Package for the Social Sciences) v.23.0.