COVID-19(+)の治療のためのシクロスポリン

1. 目的

   1.1 主な目的

   1.1.1 14日目に、世界保健機関（WHO）のCOVID Ordinal Clinical Outcomes Scaleを使用して、臨床転帰に対する7日間の経口シクロスポリンNeoralの効果を評価すること。

   1.2 副次的な目的

   1.2.1 この患者集団におけるネオーラルの安全性を確立すること (有害事象)。

   1.2.2 血清炎症マーカー（CRP、d-ダイマー、フェリチン、ANC（絶対好中球数）、絶対リンパ球数、WBC、PLT（入院中は毎日、退院者の場合は14日目と28日目を含む）に対するネオーラルの効果を決定する。

   1.2.3 Neoral を投与する前のベースライン (0 日目から -2 日目) から 14 日目まで、およびベースラインから 28 日目までのウイルス SARS-CoV2 PCR 陽性に対する Neoral の効果を決定すること。

   1.2.4 生存に対するネオーラルの効果を決定する（14日目および28日目）。

   1.2.5 疾患の改善に対するネオーラルの効果を決定すること (生きていて、侵襲的または非侵襲的な人工呼吸器を使用していない、14 日目および 28 日目)。

   1.2.6 侵襲的人工呼吸器を必要とする患者の割合に対する Neoral の効果を判断すること。

   1.2.7 深部静脈血栓症の発生率に対するネオーラルの効果を決定すること。

   1.2.8 28日目に退院した患者の割合に対するネオーラルの効果を決定すること。

   1.2.9 退院までの時間に対するネオーラルの効果を決定すること。

   1.2.10 疾患の解消に対するネオーラルの効果を決定すること（生きていて酸素なしで退院した；14日目と28日目）。

2. バックグラウンド

2.1 研究疾患

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2 (SARS-CoV-2) は、コロナウイルス病 2019 (COVID-19) を引き起こす新しいコロナウイルスです。 ウイルスが最初に検出されて以来、世界中で 1,000 万件を超える COVID-19 の症例が確認されており、COVID-19 は 505,500 人以上の死亡の原因となっています。 米国では、COVID-19 の 250 万件以上の症例と、この病気による 126,000 人の死亡が確認されています (2020 年 6 月 30 日現在)。 SARS-CoV-2 は人から人へ効率的に感染し、世界保健機関 (WHO) は 2019 年のコロナウイルス病 (COVID-19) をパンデミックと宣言しました。

COVID-19 は主に、飛沫、呼吸器分泌物、および直接接触によって気道を介して広がります。 現在のデータによると、潜伏期間は 1 ～ 14 日で、ほとんどの場合 3 ～ 7 日です。 このウイルスは人への感染力が高く、特に高齢者や基礎疾患のある人に深刻な問題を引き起こします。 COVID-19 患者は通常、発熱、倦怠感、咳などの特定の同様の症状を示します。 SARS-CoV-2 に感染したほとんどの成人または子供は軽度のインフルエンザのような症状を示していますが、少数の患者は重篤な状態にあり、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、呼吸不全、多臓器不全、および死亡を急速に発症しています。 致死率は病気の重症度に応じて増加し、重症患者では最大 49% に達する可能性があります。

残念ながら、COVID-19 に対する特異的かつ効果的な治療法は非常に限られています。 最近の証拠によると、COVID-19 の入院患者に抗ウイルス剤のレムデシビルを投与すると、回復までの時間が 15 日間から 11 日間に短縮され、14 日間の死亡率が 11.9% から 7.1% に減少します。 英国の入院患者を対象とした大規模な多施設無作為化非盲検試験の予備的で未発表の分析では、デキサメタゾンを受けるように無作為化された患者は、標準治療を受けた患者と比較して死亡率が低いことが示されました。 この利点は重度の COVID-19 患者で観察され、登録時に人工呼吸器が必要な患者で最大でした (RECOVERY 試験)。 これら 2 つの薬剤は、COVID-19 患者を治療するための標準治療 (SOC) で考慮されています。 ただし、より大きな効果サイズを持ち、重度の COVID-19 への進行を防ぐために早期に投与される追加の治療法が非常に必要です。

2.1.1 IND（治験薬）エージェント

PI は、Novartis からの相互参照レターと共に IND を提出し、Safe to Proceed の決定 (IND #152065) を受け取りました。この人口の安全性の。

2.2 根拠

重度の COVID-19。 米国 (U.S.) で 2 月 12 日から 3 月 16 日に確認された症例の最初の報告によると、COVID-19 による入院率は 21 ～ 31%、集中治療室 (ICU) への入院率は 5 ～ 12%、死亡率は2%-3% になります。 重度の COVID-19 のリスクが高いグループは、高齢者や、心血管疾患、肝臓疾患、肺疾患、腎疾患、糖尿病などの基礎疾患を有する人々として特定されています。

重度の COVID-19 は、調節不全の過免疫状態に起因します。 COVID-19 の重篤な症状は、サイトカイン ストームと呼ばれる過免疫反応に関連しています。 ある研究では、病院に入院した COVID-19 患者 41 人全員が、IL (インターロイキン) -1、-1R、-7、-8、-9、-10 を含む健康なボランティアと比較して、サイトカインとケモカインの血漿レベルの上昇を示しました。 、および基本的な FGF2、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IP10、MCP1、M1P1A、MIP1B、PDGF、TNF-α、および VEGF。 ICU に入院した患者は、ICU への入院を必要としなかった患者よりも、IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、および TNF-α のレベルが高かった。 新たなデータは、初期の急速な SARS-CoV-2 複製が大量の上皮および内皮細胞死を引き起こし、サイトカインストームと血管漏出を引き起こし、マクロファージとリンパ球のピロトーシスを引き起こし、T 細胞と NK (ナチュラルキラー) 細胞の枯渇をもたらすことを示しています。 .

COVID-19 は血球貪食性リンパ組織球症 (HLH) と類似しています。 HLH は、劇症で致命的なサイトカイン ストームと多臓器不全を特徴とする、あまり認識されていない過炎症性症候群です。 成人では、HLH はウイルス感染によって最も一般的に引き起こされ、敗血症の 3.7% から 4.3% のケースで発生します。 主な特徴には、絶え間ない発熱、血球減少症、および高フェリチン血症が含まれます。 肺病変 (ARDS を含む) は、約 50% の患者で発生します。 これらの臨床的特徴のそれぞれと非常に重複するサイトカイン プロファイルは、重度の COVID-19 で見られます。 これは、重度の COVID-19 の臨床症状と病理学的メカニズムが HLH と類似しているか、HLH であることを示しています。

シクロスポリン (CSA) は、過免疫状態を抑制します。 CSA などのカルシニューリン阻害剤は、カルシニューリンのホスファターゼ活性を抑制し、その結果、IL-2 産生と IL-2 受容体発現が減少します。 これは、T 細胞活性化の中心的な経路を妨害し、T 細胞応答とそれに関連するサイトカイン ストームを減衰させます。 CSA は、1) 腎臓、肝臓、および心臓移植における臓器拒絶反応の予防、2) 重度の活動性関節リウマチの治療、および 3) 成人の重度の難治性尋常性乾癬の治療を含む 3 つの適応症について FDA によって承認されています。 CSA を使用した T 細胞応答の抑制が、COVID-19 疾患における T 細胞の活動亢進の活力を抑制し、これらの患者が回復する機会を提供するかどうかを検討することが重要です。

COVID-19 の CSA。 提案されているのは、COVID-19 患者の治療にカルシニューリン阻害剤である CSA を使用することです。 これは、1) COVID-19 疾患が HLH と非常によく似た過免疫応答と関連しているという観察結果に基づいており、CSA による治療が効果的であり、推奨されています。2) COVID-19 は、マクロファージ活性化症候群と同様の調節不全のマクロファージ活性化と関連しています。 （MAS）もCSAによって治療的に抑制され、3）CSAがSARS-CoV-2を含むコロナウイルスの複製を高度の特異性で特異的に阻害することを示すin vitro研究。

CSA はコロナウイルスの複製を特異的に阻害します。 コロナウイルスは、その膜貫通スパイクタンパク質と宿主標的細胞によって発現されるアンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体との結合を介して宿主細胞に侵入する大きなゲノムを持つ RNA ウイルスであり、これは SARS-CoV (すなわち、SARS) によって利用されるのと同じメカニズムです。 シクロフィリンは、コロナウイルス、HIV、および C 型肝炎ウイルスを含む多くのウイルスの複製において重要な役割を果たしているようです。 正確なメカニズムはまだよくわかっていませんが、in vitro 研究では、コロナウイルスの非構造タンパク質 (Nsp) とヌクレオキャプシドタンパク質がシクロフィリンに結合し、シクロフィリン発現のノックダウンにより、コロナウイルスの複製がほぼ完全に阻害されることが示唆されています。 これらのデータは、シクロフィリンへのウイルスタンパク質の結合がコロナウイルスの複製を成功させるための重要なステップであり、CSAによるこの相互作用の阻害がウイルスの複製を防ぐことを示しています。 重要な研究では、CSA がヒトコロナウイルス 229E (HCoV-229E)、マウス肝炎ウイルス (MHV)、および SARS の複製を優勢に阻害し、CSA の用量を増やして治療すると、ヒトにおける SARS-CoV 複製が用量依存的に減少することが示されました。細胞の生存率に影響を与えることなく、in vitro で細胞を培養します。 同じグループは、偽感染細胞の細胞生存率に影響を与えることなく、CSAがMERS-CoVの複製を阻害することを実証しました。 独立したグループは、SARS-CoV に感染したヒト細胞の CSA 処理濃度を増加させると、ウイルス複製が用量依存的に減少し、ヒト CoV-NL63、CoV-229E、ネコ CoV 血清型を含む他のコロナウイルスの複製が阻害されることを実証しました。 IおよびII、豚伝染性胃腸炎ウイルス（TGEV）、鳥類感染性気管支炎ウイルス（IBV）、およびSARS-CoVの2つの分離株。 まとめると、（1）CSAによるカルシニューリン阻害がNFAT-Pのリン酸化を阻害し、それによりIL-2および他の炎症誘発性サイトカインの産生を防止し、（2）CSAがコロナウイルスのウイルス複製を阻害するという二重のメカニズムが提案されている。カルシニューリンの遮断により、ウイルス複製に必要なシクロフィリンの阻害を引き起こします。 ごく最近、CSA は、シクロフィリンの阻害を介して、さまざまなヒト細胞における SARS-CoV-2 複製の阻害に非常に特異的で効果的であることが実証されました。

COVID-19 における CSA の安全性。 2020 年 4 月以降、さまざまな患者集団からのエビデンスが増えており、COVID-19 の患者に CSA を安全に使用できることが強く示唆されています。 CSAに関連するさまざまな免疫抑制薬を服用している「免疫介在性炎症性疾患」（IMID）の患者は、「SARS-CoV-2感染の発生率が大幅に低下する」ことが最近実証されました。 乾癬の CSA 療法を受けている患者の COVID-19 疾患の発生率または重症度に有意な増加は報告されていませんが、むしろこれらの患者の疾患が軽度である可能性が示唆されています。 スペインのマドリッドで 4,000 人を超える患者を対象とした別の研究では、COVID-19 疾患の患者における「シクロスポリン A の使用とより良い転帰との間の普遍的な関係」が示されました。 スペインの調査結果に沿って、イタリアの Cavagna は、進行中のカルシニューリン阻害剤療法を受けている移植患者が COVID-19 疾患の軽度の症状のみを発症したことを観察し、COVID-19 疾患では「カルシニューリン阻害剤ベースの免疫抑制レジメンは安全であると思われる」ため、そうすべきではないと結論付けました。中止されます。 これらの最近の臨床転帰データは、COVID-19 患者における CSA の使用が安全であり、潜在的に有効であることを示唆しています。

2.3 相関研究の背景

このプロトコルの相関研究は副次的評価項目として含まれており、以下に基づいています。 Blood Cells)、PLT)、および 2) 臨床 PCR (ポリメラーゼ連鎖反応) テストによる SARS-CoV-2 ウイルス負荷。

6. 治療および/または画像処理計画

6.1 エージェント管理

治療は入院ベースで行われます。

アーム A レジメン 説明 薬剤 ネオラル、治験、ジェネリック 許容可能、N=50 患者 2.5 mg/kg PO BID 7 日間

アーム B レジメン 説明 薬剤 なし*、N= 25 患者 7 日間

*注: PI はスポンサーと徹底的な議論を行っており、プラセボ カプセルの生成は、この研究のタイミングでは現実的ではありません。