Ciclosporina para o tratamento de COVID-19 (+)

1. OBJETIVOS

   1.1 Objetivos Primários

   1.1.1 Avaliar o efeito de um curso de 7 dias de ciclosporina Neoral oral no resultado clínico usando a Escala Ordinal de Resultados Clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS), no dia 14.

   1.2 Objetivos Secundários

   1.2.1 Estabelecer a segurança de Neoral nesta população de pacientes (eventos adversos).

   1.2.2 Determinar o efeito de Neoral nos marcadores inflamatórios séricos (CRP, d-dímero, ferritina, ANC (contagem absoluta de neutrófilos), contagem absoluta de linfócitos, leucócitos, PLT (diariamente durante a internação e incluindo os dias 14 e 28 para aqueles que receberam alta).

   1.2.3 Determinar o efeito de Neoral na positividade da PCR viral para SARS-CoV2 desde o início (dia 0 a -2) antes de receber Neoral até o dia 14 e desde o início até o dia 28.

   1.2.4 Determinar o efeito de Neoral na sobrevivência (dias 14 e 28).

   1.2.5 Determinar o efeito de Neoral na melhora da doença (vivo e livre de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva; dias 14 e 28).

   1.2.6 Determinar o efeito de Neoral na proporção daqueles que necessitam de ventilação mecânica invasiva.

   1.2.7 Determinar o efeito de Neoral na incidência de trombose venosa profunda.

   1.2.8 Determinar o efeito de Neoral na proporção de pacientes que receberam alta no dia 28.

   1.2.9 Determinar o efeito de Neoral no tempo até a alta hospitalar.

   1.2.10 Determinar o efeito de Neoral na resolução da doença (vivo e alta sem oxigênio; dias 14 e 28).

2. FUNDO

2.1 Doença(s) do Estudo

O coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) é um novo coronavírus que causa a doença de coronavírus 2019 (COVID-19). Desde a detecção inicial do vírus, mais de 10 milhões de casos de COVID-19 foram confirmados em todo o mundo, e o COVID-19 é responsável por mais de 505.500 mortes. Os Estados Unidos registraram mais de 2,5 milhões de casos de COVID-19 e 126.000 mortes por esta doença (em 30 de junho de 2020). O SARS-CoV-2 é transmitido de forma eficiente de pessoa para pessoa e a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) como uma pandemia.

O COVID-19 se espalha principalmente pelo trato respiratório, por gotículas, secreções respiratórias e contato direto. Os dados atuais sugerem um período de incubação de 1 a 14 dias, na maioria dos casos de 3 a 7 dias. O vírus é altamente transmissível em humanos e causa problemas graves, especialmente em idosos e pessoas com doenças crônicas subjacentes. Os pacientes com COVID-19 geralmente apresentam sintomas específicos semelhantes, como febre, mal-estar e tosse. A maioria dos adultos ou crianças infectadas com SARS-CoV-2 apresentou sintomas leves semelhantes aos da gripe, mas alguns pacientes estão em estado crítico e desenvolvem rapidamente síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), insuficiência respiratória, falência múltipla de órgãos e morte. A taxa de letalidade aumenta com a gravidade da doença e pode atingir até 49% em pacientes gravemente enfermos.

Infelizmente, terapias específicas e eficazes para COVID-19 são altamente limitadas. Evidências recentes sugerem que a administração do agente antiviral Remdesivir a pacientes hospitalizados com COVID-19 diminui o tempo de recuperação de 15 para 11 dias e diminui a mortalidade em 14 dias de 11,9% para 7,1%. Uma análise preliminar não publicada de um grande estudo multicêntrico, randomizado e aberto para pacientes hospitalizados no Reino Unido mostrou que os pacientes que foram randomizados para receber dexametasona tiveram uma taxa reduzida de mortalidade em comparação com aqueles que receberam tratamento padrão. Esse benefício foi observado em pacientes com COVID-19 grave e foi maior naqueles que necessitaram de ventilação mecânica no momento da inscrição (ensaio RECOVERY). Esses 2 agentes são considerados no padrão de atendimento (SOC) para o tratamento de pacientes com COVID-19. No entanto, terapias adicionais com tamanhos de efeito maiores e que são administradas em estágios iniciais para prevenir a progressão para COVID-19 grave são extremamente necessárias.

2.1.1 Agente(s) de IND (nova droga em investigação)

O PI apresentou um IND com carta de referência cruzada da Novartis e recebeu uma determinação de procedimento seguro (IND #152065). A justificativa para a dose inicial proposta é baseada na dose padrão para transplante renal, que tem um perfil consagrado pelo tempo de segurança nesta população.

2.2 Justificativa

COVID-19 grave. Relatórios iniciais de casos identificados entre 12 de fevereiro e 16 de março nos Estados Unidos (EUA) mostram taxas de hospitalização por COVID-19 de 21 a 31%, admissões em unidades de terapia intensiva (UTI) de 5 a 12% e fatalidade de ser 2%-3%. Grupos de alto risco para COVID-19 grave foram identificados como a população idosa e aqueles com comorbidades subjacentes, como doença cardiovascular, doença hepática, doença pulmonar, doença renal e diabetes mellitus.

O COVID-19 grave resulta de um estado hiperimune desregulado. Sintomas graves de COVID-19 estão associados a uma resposta hiperimune conhecida como tempestade de citocinas. Em um estudo, todos os 41 pacientes com COVID-19 internados no hospital demonstraram níveis plasmáticos elevados de citocinas e quimiocinas em comparação com voluntários saudáveis ​​que incluíam IL (Interleucina) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 , e FGF2 básico, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α e VEGF. Os pacientes internados na UTI apresentaram níveis mais elevados de IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A e TNF-α do que os pacientes que não necessitaram de internação na UTI. Dados emergentes mostraram que a replicação rápida e precoce do SARS-CoV-2 causa morte maciça de células epiteliais e endoteliais que inicia uma tempestade de citocinas e vazamento vascular, causa piroptose em macrófagos e linfócitos e resulta na exaustão de células T e células NK (Natural Killer) .

Semelhanças de COVID-19 com linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH). A HLH é uma síndrome hiperinflamatória subconhecida, caracterizada por uma tempestade fulminante e fatal de citocinas e falência de múltiplos órgãos. Em adultos, a HLH é mais comumente desencadeada por infecções virais e ocorre em 3,7% a 4,3% dos casos de sepse. As características cardinais incluem febre ininterrupta, citopenias e hiperferritinemia. O envolvimento pulmonar (incluindo SDRA) ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes. Cada uma dessas características clínicas e um perfil de citocinas altamente sobreposto são observados no COVID-19 grave. Isso demonstra que a apresentação clínica e os mecanismos patológicos do COVID-19 grave são semelhantes ou são HLH.

A ciclosporina (CSA) suprime estados hiperimunes. Os inibidores da calcineurina, como o CSA, suprimem a atividade da fosfatase da calcineurina, o que resulta na diminuição da produção de IL-2 e da expressão do receptor de IL-2. Isso interrompe uma via central de ativação das células T e amortece as respostas das células T e suas tempestades de citocinas associadas. A CSA é aprovada pelo FDA para três indicações, incluindo 1) profilaxia da rejeição de órgãos em transplantes de rim, fígado e coração, 2) tratamento de artrite reumatóide ativa grave e 3) tratamento de psoríase em placas recalcitrante grave em adultos. É fundamental considerar se o amortecimento das respostas das células T usando CSA reduziria o vigor da hiperatividade das células T na doença de COVID-19 e forneceria uma oportunidade para esses pacientes se recuperarem.

CSA para COVID-19. Propõe-se o uso do inibidor de calcineurina, CSA, para o tratamento de pacientes com COVID-19. Isso se baseia em: 1) observações de que a doença de COVID-19 está associada a uma resposta hiperimune muito semelhante à HLH, para a qual o tratamento com CSA é eficaz e recomendado, 2) a COVID-19 está associada à ativação desregulada de macrófagos semelhante à síndrome de ativação de macrófagos (MAS) que também é suprimido terapeuticamente pela CSA e 3) estudos in vitro demonstrando que a CSA inibe especificamente a replicação de coronavírus, incluindo SARS-CoV-2, com alto grau de especificidade.

A CSA inibe especificamente a replicação do coronavírus. Os coronavírus são vírus de RNA com genomas grandes que entram nas células hospedeiras por meio da ligação de sua proteína spike transmembrana com os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) expressos pelas células-alvo do hospedeiro, que é o mesmo mecanismo utilizado pelo SARS-CoV (isto é, SARS). As ciclofilinas parecem desempenhar um papel crítico na replicação de muitos vírus, incluindo coronavírus, HIV e vírus da hepatite C. Embora os mecanismos exatos ainda não sejam bem compreendidos, estudos in vitro sugerem que a proteína não estrutural do coronavírus (Nsp) e a proteína do nucleocapsídeo se ligam às ciclofilinas, e o knockdown da expressão da ciclofilina resulta na inibição quase completa da replicação do coronavírus. Esses dados mostram que a ligação da proteína viral às ciclofilinas é uma etapa importante para a replicação bem-sucedida do coronavírus, e a inibição dessa interação pelo CSA impede a replicação viral. Um estudo importante demonstrou que o CSA inibiu predominantemente a replicação do coronavírus humano 229E (HCoV-229E), vírus da hepatite de camundongo (MHV) e SARS, e que o tratamento com doses crescentes de CSA causou uma diminuição dependente da dose na replicação de SARS-CoV em humanos células in vitro sem afetar a viabilidade celular. O mesmo grupo demonstrou que o CSA inibiu a replicação do MERS-CoV sem afetar a viabilidade celular das células infectadas simuladamente. Um grupo independente demonstrou que o aumento das concentrações de tratamento CSA de células humanas infectadas com SARS-CoV resultou em uma diminuição dependente da dose na replicação viral e inibiu a replicação de outros coronavírus, incluindo CoV-NL63 humano, CoV-229E, sorotipos felinos de CoV I e II, vírus da gastroenterite transmissível porcina (TGEV), vírus da bronquite infecciosa aviária (IBV) e dois isolados de SARS-CoV. Em conjunto, é proposto um mecanismo duplo no qual (1) a inibição da calcineurina pela CSA inibe a fosforilação do NFAT-P, impedindo assim a produção de IL-2 e outras citocinas pró-inflamatórias, e (2) a CSA inibe a replicação viral dos coronavírus, provavelmente através do bloqueio da calcineurina, causando a inibição das ciclofilinas necessárias para a replicação viral. Mais recentemente, foi demonstrado que o CSA é altamente específico e eficaz na inibição da replicação do SARS-CoV-2 em várias células humanas, por meio da inibição da ciclofilina.

Segurança do CSA no COVID-19. Desde abril de 2020, evidências crescentes de várias populações de pacientes sugerem fortemente que a CSA pode ser usada com segurança em pacientes com COVID-19. Demonstrou-se recentemente que pacientes com "Doenças Inflamatórias Mediadas Imunes" (IMID) em vários medicamentos imunossupressores relacionados à CSA têm uma "incidência significativamente reduzida de infecção por SARS-CoV-2". Não foi relatado aumento significativo na incidência ou gravidade da doença de COVID-19 em pacientes submetidos à terapia com CSA para psoríase, mas sugeriu uma doença potencialmente mais leve nesses pacientes. Outro estudo com mais de 4.000 pacientes em Madri, Espanha, demonstrou "uma relação universal entre o uso de ciclosporina A e melhores resultados" em pacientes com doença de COVID-19. Em consonância com as descobertas da Espanha, Cavagna na Itália observou que pacientes transplantados com terapia com inibidores de calcineurina em andamento desenvolveram apenas sintomas leves da doença de COVID-19 e concluiu que "regimes imunossupressores baseados em inibidores de calcineurina parecem seguros" na doença de COVID-19 e não devem ser descontinuado. Esses dados recentes de resultados clínicos sugerem que o uso de CSA em pacientes com COVID-19 é seguro e potencialmente eficaz.

2.3 Histórico de Estudos Correlativos

Estudos correlativos neste protocolo são incluídos como endpoints secundários e são baseados em: 1) marcadores inflamatórios séricos usados ​​clinicamente como biomarcadores para monitorar a gravidade do COVID-19 (CRP, d-dímero, ferritina, ANC, contagem absoluta de linfócitos, WBC (White Células sanguíneas), PLT) e 2) carga viral SARS-CoV-2 por um teste clínico de PCR (reação em cadeia da polimerase).

6. TRATAMENTO E/OU PLANO DE IMAGEM

6.1 Administração do Agente

O tratamento será administrado em regime de internamento.

Descrição do esquema do braço A Agente Neoral, experimental, genérico aceitável, N=50 pacientes 2,5 mg/kg PO BID 7 dias

Braço B Regime Descrição Agente Nenhum*, N= 25 Pacientes 7 dias

*Observação: O PI realizou discussões minuciosas com o patrocinador e a geração de cápsulas de placebo não é viável para o momento deste estudo.