Cyklosporyna do leczenia COVID-19(+)

1. CELE

   1.1 Główne cele

   1.1.1 Ocena wpływu 7-dniowego cyklu doustnej cyklosporyny Neoral na wynik kliniczny przy użyciu Skali Ogólnych Wyników Klinicznych COVID Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w dniu 14.

   1.2 Cele drugorzędne

   1.2.1 Ustalenie bezpieczeństwa stosowania preparatu Neoral w tej populacji pacjentów (zdarzenia niepożądane).

   1.2.2 Określenie wpływu preparatu Neoral na markery stanu zapalnego w surowicy (CRP, d-dimery, ferrytyna, ANC (bezwzględna liczba neutrofili), bezwzględna liczba limfocytów, leukocyty, PLT (codziennie podczas pobytu w szpitalu oraz w dniu 14. i 28. w przypadku osób wypisanych).

   1.2.3 Aby określić wpływ preparatu Neoral na pozytywny wynik testu PCR wirusa SARS-CoV2 od wartości początkowej (od dnia 0 do -2) przed otrzymaniem leku Neoral do dnia 14 i od wartości początkowej do dnia 28.

   1.2.4 Aby określić wpływ preparatu Neoral na przeżycie (dni 14 i 28).

   1.2.5 Określenie wpływu produktu Neoral na poprawę choroby (żywy i wolny od inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej; dni 14 i 28).

   1.2.6 Określenie wpływu produktu Neoral na odsetek osób wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej.

   1.2.7 Określenie wpływu produktu Neoral na częstość występowania zakrzepicy żył głębokich.

   1.2.8 Określenie wpływu preparatu Neoral na odsetek pacjentów wypisywanych ze szpitala w 28. dniu.

   1.2.9 Określenie wpływu preparatu Neoral na czas do wypisu ze szpitala.

   1.2.10 Aby określić wpływ preparatu Neoral na ustępowanie choroby (żywy i wypisany do domu bez tlenu; dni 14 i 28).

2. TŁO

2.1 Badane choroby

Koronawirus-2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) to nowy koronawirus wywołujący chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19). Od pierwszego wykrycia wirusa na całym świecie potwierdzono ponad 10 milionów przypadków COVID-19, a COVID-19 jest odpowiedzialny za ponad 505 500 zgonów. W Stanach Zjednoczonych odnotowano ponad 2,5 miliona przypadków COVID-19 i 126 000 zgonów z powodu tej choroby (stan na 30 czerwca 2020 r.). SARS-CoV-2 jest skutecznie przenoszony z człowieka na człowieka, a Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ogłosiła chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19) pandemią.

COVID-19 rozprzestrzenia się głównie przez drogi oddechowe, drogą kropelkową, wydzieliną oddechową i przez bezpośredni kontakt. Aktualne dane sugerują okres inkubacji 1-14 dni, w większości przypadków 3-7 dni. Wirus jest wysoce przenoszony przez ludzi i powoduje poważne problemy, zwłaszcza u osób starszych i osób z chorobami przewlekłymi. Pacjenci z COVID-19 zwykle mają specyficzne, podobne objawy, takie jak gorączka, złe samopoczucie i kaszel. Większość dorosłych lub dzieci zakażonych SARS-CoV-2 ma łagodne objawy grypopodobne, ale kilku pacjentów jest w stanie krytycznym i szybko rozwija się zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolność oddechowa, niewydolność wielonarządowa i śmierć. Śmiertelność wzrasta wraz z ciężkością choroby i może sięgać nawet 49% u pacjentów w stanie krytycznym.

Niestety, specyficzne i skuteczne terapie COVID-19 są bardzo ograniczone. Ostatnie dowody sugerują, że podawanie środka przeciwwirusowego Remdesivir pacjentom hospitalizowanym z COVID-19 skraca czas powrotu do zdrowia z 15 do 11 dni i zmniejsza śmiertelność po 14 dniach z 11,9% do 7,1%. Wstępna, niepublikowana analiza z dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania pacjentów hospitalizowanych w Wielkiej Brytanii wykazała, że ​​pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej deksametazon, mieli zmniejszoną śmiertelność w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali standardową opiekę. Tę korzyść zaobserwowano u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 i była ona największa u tych, którzy wymagali mechanicznej wentylacji w momencie włączenia do badania (badanie RECOVERY). Te 2 czynniki są uwzględnione w standardach opieki (SOC) w leczeniu pacjentów z COVID-19. Jednak niezwykle potrzebne są dodatkowe terapie o większych rozmiarach efektu, które są podawane na wcześniejszych etapach, aby zapobiec progresji do ciężkiego COVID-19.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) Agent(y)

PI złożył IND z listem referencyjnym od firmy Novartis i otrzymał decyzję o bezpiecznym kontynuowaniu (IND nr 152065). Uzasadnienie proponowanej dawki początkowej opiera się na standardowej dawce przeszczepu nerki, która ma profil uświęcony czasem bezpieczeństwa w tej populacji.

2.2 Uzasadnienie

Ciężki COVID-19. Wstępne raporty z przypadków zidentyfikowanych między 12 lutego a 16 marca w Stanach Zjednoczonych (USA) pokazują, że wskaźniki hospitalizacji z powodu COVID-19 wynoszą 21-31%, przyjęć na oddział intensywnej terapii (OIOM) 5-12%, a śmiertelność w być 2%-3%. Grupy wysokiego ryzyka ciężkiego COVID-19 zostały zidentyfikowane jako populacja starsza i osoby z chorobami współistniejącymi, takimi jak choroby układu krążenia, choroby wątroby, choroby płuc, choroby nerek i cukrzyca.

Ciężki COVID-19 wynika z rozregulowanego stanu hiperimmunologicznego. Ciężkie objawy COVID-19 są związane z reakcją hiperimmunologiczną określaną jako burza cytokinowa. W jednym badaniu u wszystkich 41 pacjentów z COVID-19 przyjętych do szpitala wykazano podwyższone poziomy cytokin i chemokin w osoczu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, które obejmowały IL (interleukinę) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 i zasadowe FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α i VEGF. Pacjenci przyjmowani na OIT mieli wyższe poziomy IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A i TNF-α niż pacjenci niewymagający przyjęcia na OIT. Pojawiające się dane pokazują, że wczesna, szybka replikacja SARS-CoV-2 powoduje masową śmierć komórek nabłonka i śródbłonka, która inicjuje burzę cytokin i wyciek naczyniowy, powoduje piroptozę w makrofagach i limfocytach oraz powoduje wyczerpanie komórek T i komórek NK (naturalnych zabójców). .

Podobieństwa COVID-19 do limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). HLH to niedostatecznie rozpoznany zespół hiperzapalny charakteryzujący się piorunującą i śmiertelną burzą cytokinową oraz niewydolnością wielonarządową. U dorosłych HLH jest najczęściej wywoływany przez infekcje wirusowe i występuje w 3,7% do 4,3% przypadków posocznicy. Główne cechy to nieustępująca gorączka, cytopenie i hiperferrytynemia. Zajęcie płuc (w tym ARDS) występuje u około 50% pacjentów. Każda z tych cech klinicznych i wysoce nakładający się profil cytokin jest obserwowana w ciężkim przebiegu COVID-19. Pokazuje to, że obraz kliniczny i mechanizmy patologiczne ciężkiego COVID-19 są podobne lub są podobne do HLH.

Cyklosporyna (CSA) hamuje stany hiperimmunologiczne. Inhibitory kalcyneuryny, takie jak CSA, hamują aktywność fosfatazy kalcyneuryny, co powoduje zmniejszenie wytwarzania IL-2 i ekspresji receptora IL-2. To przerywa centralny szlak aktywacji komórek T i tłumi odpowiedzi komórek T i związane z nimi burze cytokin. CSA jest zatwierdzony przez FDA dla trzech wskazań, w tym 1) profilaktyki odrzucenia przeszczepu nerki, wątroby i serca, 2) leczenia ciężkiego czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów oraz 3) leczenia ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy plackowatej u dorosłych. Bardzo ważne jest rozważenie, czy tłumienie odpowiedzi komórek T za pomocą CSA ograniczyłoby wigor nadaktywności komórek T w chorobie COVID-19 i zapewniłoby tym pacjentom możliwość wyzdrowienia.

CSA dla COVID-19. Proponuje się zastosowanie inhibitora kalcyneuryny, CSA, do leczenia pacjentów z COVID-19. Opiera się to na: 1) obserwacjach, że choroba COVID-19 jest związana z odpowiedzią hiperimmunologiczną bardzo podobną do HLH, w przypadku której leczenie CSA jest skuteczne i zalecane, 2) COVID-19 jest związany z rozregulowaną aktywacją makrofagów, podobnie jak zespół aktywacji makrofagów (MAS), który jest również hamowany terapeutycznie przez CSA, oraz 3) badania in vitro wykazujące, że CSA specyficznie hamuje replikację koronawirusów, w tym SARS-CoV-2, z wysokim stopniem specyficzności.

CSA specyficznie hamuje replikację koronawirusa. Koronawirusy to wirusy RNA z dużymi genomami, które dostają się do komórek gospodarza poprzez wiązanie jego transbłonowego białka wypustek z receptorami enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) wyrażanymi przez komórki docelowe gospodarza, co jest tym samym mechanizmem, który wykorzystuje SARS-CoV (tj. SARS). Wydaje się, że cyklofiliny odgrywają kluczową rolę w replikacji wielu wirusów, w tym koronawirusów, HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C. Chociaż dokładne mechanizmy nie są jeszcze dobrze poznane, badania in vitro sugerują, że białko niestrukturalne (Nsp) i białko nukleokapsydu koronawirusa wiążą się z cyklofilinami, a wyciszenie ekspresji cyklofilin skutkuje niemal całkowitym zahamowaniem replikacji koronawirusa. Dane te pokazują, że wiązanie białek wirusowych z cyklofilinami jest ważnym krokiem do pomyślnej replikacji koronawirusa, a hamowanie tej interakcji przez CSA zapobiega replikacji wirusa. Ważne badanie wykazało, że CSA dominująco hamowało replikację ludzkiego koronawirusa 229E (HCoV-229E), mysiego wirusa zapalenia wątroby (MHV) i SARS, a leczenie rosnącymi dawkami CSA powodowało zależne od dawki zmniejszenie replikacji SARS-CoV u ludzi komórek in vitro bez wpływu na żywotność komórek. Ta sama grupa wykazała, że ​​CSA hamuje replikację MERS-CoV bez wpływu na żywotność komórek pozornie zakażonych. Niezależna grupa wykazała, że ​​zwiększenie stężenia CSA w komórkach ludzkich zakażonych SARS-CoV spowodowało zależne od dawki zmniejszenie replikacji wirusa i zahamowało replikację innych koronawirusów, w tym ludzkich serotypów CoV-NL63, CoV-229E, kociego CoV I i II, wirusa zakaźnego zapalenia żołądka i jelit świń (TGEV), wirusa zapalenia oskrzeli ptaków (IBV) oraz dwóch izolatów SARS-CoV. Podsumowując, proponuje się podwójny mechanizm, w którym (1) hamowanie kalcyneuryny przez CSA hamuje fosforylację NFAT-P, zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu IL-2 i innych cytokin prozapalnych, oraz (2) CSA hamuje wirusową replikację koronawirusów, prawdopodobnie poprzez blokadę kalcyneuryny, powodując zahamowanie cyklofilin niezbędnych do replikacji wirusa. Ostatnio wykazano, że CSA jest wysoce specyficzny i skuteczny w hamowaniu replikacji SARS-CoV-2 w różnych komórkach ludzkich poprzez hamowanie cyklofiliny.

Bezpieczeństwo CSA w COVID-19. Od kwietnia 2020 r. coraz więcej dowodów z różnych populacji pacjentów zdecydowanie sugeruje, że CSA można bezpiecznie stosować u pacjentów z COVID-19. Niedawno wykazano, że pacjenci z „immunologicznymi chorobami zapalnymi” (IMID) przyjmujący różne leki immunosupresyjne związane z CSA mają „znacznie zmniejszoną częstość występowania infekcji SARS-CoV-2”. Nie zgłoszono istotnego wzrostu częstości występowania ani ciężkości choroby COVID-19 u pacjentów poddawanych terapii CSA z powodu łuszczycy, ale raczej sugerowano potencjalnie łagodniejszą chorobę u tych pacjentów. Inne badanie przeprowadzone na ponad 4000 pacjentów w Madrycie w Hiszpanii wykazało „uniwersalny związek między stosowaniem cyklosporyny A a lepszymi wynikami” u pacjentów z chorobą COVID-19. Zgodnie z ustaleniami z Hiszpanii, Cavagna we Włoszech zaobserwowała, że ​​u pacjentów po przeszczepach z trwającą terapią inhibitorem kalcyneuryny rozwinęły się jedynie łagodne objawy choroby COVID-19 i doszła do wniosku, że „schematy immunosupresyjne oparte na inhibitorach kalcyneuryny wydają się bezpieczne” w chorobie COVID-19 i nie powinny zostać przerwane. Te ostatnie dane dotyczące wyników klinicznych sugerują, że stosowanie CSA u pacjentów z COVID-19 jest bezpieczne i potencjalnie skuteczne.

2.3 Tło badań korelacyjnych

Badania korelacyjne w tym protokole są uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe i opierają się na: 1) markerach stanu zapalnego w surowicy stosowanych klinicznie jako biomarkery do monitorowania ciężkości COVID-19 (CRP, d-dimer, ferrytyna, ANC, bezwzględna liczba limfocytów, leukocyty białe krwinek), PLT) i 2) miano wirusa SARS-CoV-2 za pomocą klinicznego testu PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy).

6. PLAN LECZENIA I/LUB OBRAZOWANIA

6.1 Administracja agentem

Leczenie będzie prowadzone w trybie stacjonarnym.

Schemat grupy A Opis Czynnik Neoral, badawczy, generyczny dopuszczalny, N=50 pacjentów 2,5 mg/kg PO BID 7 dni

Schemat grupy B Opis Czynnik Brak*, N= 25 pacjentów 7 dni

*Uwaga: PI przeprowadził szczegółowe rozmowy ze sponsorem i wytworzenie kapsułek placebo nie jest możliwe w czasie tego badania.