Cyclosporin til behandling af COVID-19(+)

1. MÅL

   1.1 Primære mål

   1.1.1 For at vurdere effekten af ​​en 7-dages behandling med oral cyclosporin Neoral på det kliniske resultat ved hjælp af World Health Organization (WHO) COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale, på dag 14.

   1.2 Sekundære mål

   1.2.1 At fastslå sikkerheden af ​​Neoral i denne patientpopulation (bivirkninger).

   1.2.2 For at bestemme effekten af ​​Neoral på seruminflammatoriske markører (CRP, d-dimer, ferritin, ANC (absolut neutrofilantal), absolut lymfocyttal, WBC, PLT (dagligt under indlæggelse og inklusive dag 14 og 28 for udskrevne).

   1.2.3 For at bestemme effekten Neoral på viral SARS-CoV2 PCR-positivitet fra baseline (dag 0 til -2) før modtagelse af Neoral til dag 14 og fra baseline til dag 28.

   1.2.4 For at bestemme effekten af ​​Neoral på overlevelse (dag 14 og 28).

   1.2.5 At bestemme effekten af ​​Neoral på sygdomsforbedring (levende og fri for invasiv eller ikke-invasiv mekanisk ventilation; dag 14 og 28).

   1.2.6 For at bestemme effekten af ​​Neoral på andelen af ​​dem, der kræver invasiv mekanisk ventilation.

   1.2.7 At bestemme effekten af ​​Neoral på forekomsten af ​​dyb venetrombose.

   1.2.8 For at bestemme effekten af ​​Neoral på andelen af ​​patienter, der udskrives på dag 28.

   1.2.9 For at bestemme effekten af ​​Neoral på tid til hospitalsudskrivning.

   1.2.10 For at bestemme effekten af ​​Neoral på sygdomsopløsning (levende og udskrevet uden ilt; dag 14 og 28).

2. BAGGRUND

2.1 Undersøg sygdom(e)

Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) er en ny coronavirus, der forårsager coronavirus sygdom 2019 (COVID-19). Siden den første påvisning af virussen er mere end 10 millioner tilfælde af COVID-19 blevet bekræftet på verdensplan, og COVID-19 er ansvarlig for mere end 505.500 dødsfald. USA har set over 2,5 millioner tilfælde af COVID-19 og 126.000 dødsfald som følge af denne sygdom (pr. 30. juni 2020). SARS-CoV-2 overføres effektivt fra person til person, og Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har erklæret coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) for at være en pandemi.

COVID-19 spredes primært gennem luftvejene, ved dråber, luftvejssekret og direkte kontakt. Aktuelle data tyder på en inkubationsperiode på 1-14 dage, i de fleste tilfælde 3-7 dage. Virussen er meget overførbar hos mennesker og forårsager alvorlige problemer især hos ældre og mennesker med underliggende kroniske sygdomme. COVID-19-patienter har typisk specifikke, lignende symptomer, såsom feber, utilpashed og hoste. De fleste voksne eller børn inficeret med SARS-CoV-2 har vist sig med milde influenzalignende symptomer, men nogle få patienter er i kritisk tilstand og udvikler hurtigt akut respiratorisk distress syndrome (ARDS), respirationssvigt, multipel organsvigt og død. Antallet af dødsfald stiger med sygdommens sværhedsgrad og kan nå op til 49 % hos kritisk syge patienter.

Desværre er specifikke og effektive behandlinger for COVID-19 stærkt begrænsede. Nylige beviser tyder på, at administration af det antivirale middel, Remdesivir, til hospitalsindlagte patienter med COVID-19 reducerer tiden til bedring fra 15 til 11 dage og reducerer dødeligheden efter 14 dage fra 11,9 % til 7,1 %. En foreløbig, upubliceret analyse fra et stort, multicenter, randomiseret, åbent studie for hospitalsindlagte patienter i Storbritannien viste, at patienter, der var randomiseret til at modtage dexamethason, havde en reduceret dødelighed sammenlignet med dem, der modtog standardbehandling. Denne fordel blev observeret hos patienter med svær COVID-19 og var størst hos dem, der havde behov for mekanisk ventilation ved indskrivningen (RECOVERY Trial). Disse 2 midler indgår i standardbehandlingen (SOC) til behandling af patienter med COVID-19. Yderligere behandlinger med større effektstørrelser, og som administreres på tidligere stadier for at forhindre progression til svær COVID-19, er imidlertid kritisk nødvendige.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) Agent(er)

PI har indgivet en IND med krydsreferencebrev fra Novartis og har modtaget en sikker-til-fremgangs-bestemmelse (IND #152065). Begrundelsen for den foreslåede startdosis er baseret på standard nyretransplantationsdosis, som har en hævdvundet profil sikkerhed i denne befolkning.

2.2 Begrundelse

Alvorlig COVID-19. Indledende rapporter fra tilfælde identificeret mellem 12. februar og 16. marts i USA (USA) viser, at antallet af indlæggelser for COVID-19 er 21-31 %, intensivafdelinger (ICU) indlæggelser på 5-12 %, og dødsfald for være 2%-3%. Højrisikogrupper for svær COVID-19 er blevet identificeret som den ældre befolkning og dem med underliggende komorbiditeter såsom hjerte-kar-sygdomme, leversygdomme, lungesygdomme, nyresygdomme og diabetes mellitus.

Alvorlig COVID-19 skyldes en dysreguleret hyperimmun tilstand. Alvorlige symptomer på COVID-19 er forbundet med en hyperimmun reaktion kaldet en cytokinstorm. I en undersøgelse viste alle 41 patienter med COVID-19 indlagt på hospitalet forhøjede plasmaniveauer af cytokiner og kemokiner sammenlignet med raske frivillige, der inkluderede IL (Interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 og basisk FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-y, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-a og VEGF. Patienter indlagt på ICU havde højere niveauer af IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A og TNF-α end patienter, der ikke krævede ICU-indlæggelse. Nye data har vist, at tidlig hurtig SARS-CoV-2-replikation forårsager massiv epitel- og endotelcelledød, der initierer en cytokinstorm og vaskulær lækage, forårsager pyroptose i makrofager og lymfocytter og resulterer i udmattelse af T-celler og NK-celler (Natural Killer) .

COVID-19 ligheder med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH). HLH er et underanerkendt, hyperinflammatorisk syndrom karakteriseret ved en fulminant og dødelig cytokinstorm og multiorgansvigt. Hos voksne er HLH oftest udløst af virusinfektioner og forekommer i 3,7 % til 4,3 % tilfælde af sepsis. Kardinaltræk omfatter uafbrudt feber, cytopenier og hyperferritinæmi. Lungepåvirkning (inklusive ARDS) forekommer hos ~50 % af patienterne. Hver af disse kliniske træk og en stærkt overlappende cytokinprofil ses ved svær COVID-19. Dette viser, at den kliniske præsentation og patologiske mekanismer af svær COVID-19 ligner eller er HLH.

Cyclosporin (CSA) undertrykker hyperimmune tilstande. Calcineurinhæmmere såsom CSA undertrykker phosphataseaktiviteten af ​​calcineurin, hvilket resulterer i nedsat IL-2-produktion og IL-2-receptorekspression. Dette afbryder en central bane for T-celleaktivering og dæmper T-celleresponser og deres associerede cytokinstorme. CSA er godkendt af FDA til tre indikationer, herunder 1) profylakse af organafstødning ved nyre-, lever- og hjertetransplantationer, 2) behandling af svær aktiv reumatoid arthritis og 3) behandling af svær genstridig plakpsoriasis hos voksne. Det er afgørende at overveje, om dæmpning af T-celle-responser ved hjælp af CSA vil begrænse styrken af ​​T-cellehyperaktivitet i COVID-19-sygdom og give disse patienter mulighed for at komme sig.

CSA for COVID-19. Det foreslås at bruge calcineurinhæmmeren, CSA, til behandling af patienter med COVID-19. Dette er baseret på: 1) observationer om, at COVID-19 sygdom er forbundet med en hyperimmun respons meget lig HLH, for hvilken behandling med CSA er effektiv og anbefalet, 2) COVID-19 er forbundet med dysreguleret makrofagaktivering svarende til makrofagaktiveringssyndrom (MAS), som også er terapeutisk undertrykt af CSA, og 3) in vitro undersøgelser, der viser, at CSA specifikt hæmmer replikationen af ​​coronavirus inklusive SARS-CoV-2 med en høj grad af specificitet.

CSA hæmmer specifikt coronavirus-replikation. Coronaviruss er RNA-vira med store genomer, der kommer ind i værtsceller gennem binding af dets transmembrane spike-protein med angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptorer udtrykt af værtsmålceller, hvilket er den samme mekanisme, der anvendes af SARS-CoV (dvs. SARS). Cyclophiliner ser ud til at spille en afgørende rolle i replikationen af ​​mange vira, herunder coronavirus, HIV og hepatitis C-virus. Selvom de nøjagtige mekanismer endnu ikke er godt forstået, tyder in vitro undersøgelser på, at coronaviruss ikke-strukturelle protein (Nsp) og nukleocapsidprotein binder til cyclophiliner, og nedbrydning af cyclophilin-ekspression resulterer i næsten fuldstændig inhibering af coronavirus-replikation. Disse data viser, at viral proteinbinding til cyclophiliner er et vigtigt skridt for vellykket coronavirus-replikation, og inhibering af denne interaktion med CSA forhindrer viral replikation. En vigtig undersøgelse viste, at CSA dominant hæmmede replikation af humant coronavirus 229E (HCoV-229E), musehepatitisvirus (MHV) og SARS, og at behandling med stigende doser af CSA forårsagede et dosisafhængigt fald i SARS-CoV-replikation hos mennesker celler in vitro uden at påvirke cellernes levedygtighed. Den samme gruppe viste, at CSA inhiberede replikation af MERS-CoV uden at påvirke cellelevedygtigheden af ​​mock-inficerede celler. En uafhængig gruppe viste, at stigende koncentrationer af CSA-behandling af SARS-CoV-inficerede humane celler resulterede i et dosisafhængigt fald i viral replikation og hæmmede replikationen af ​​andre coronavirus, herunder human CoV-NL63, CoV-229E, katte CoV serotyper I og II, porcint overførbart gastroenteritisvirus (TGEV), fugleinfektionsbronkitisvirus (IBV) og to isolater af SARS-CoV. Tilsammen foreslås det en dobbeltmekanisme, hvor (1) calcineurinhæmning af CSA hæmmer phosphoryleringen af ​​NFAT-P og dermed forhindrer produktionen af ​​IL-2 og andre proinflammatoriske cytokiner, og (2) CSA hæmmer viral replikation af coronavirus, sandsynligvis gennem blokade af calcineurin, hvilket forårsager inhibering af cyclophiliner, der kræves til viral replikation. Senest blev det påvist, at CSA er meget specifik og effektiv til at hæmme SARS-CoV-2-replikation i forskellige humane celler via hæmning af cyclophilin.

Sikkerhed for CSA i COVID-19. Siden april 2020 har stigende beviser fra forskellige patientpopulationer kraftigt antydet, at CSA kan bruges sikkert hos patienter med COVID-19. Det blev for nylig påvist, at patienter med "Immune Mediated Inflammatory Diseases" (IMID) på forskellige immunsuppressive lægemidler relateret til CSA har en "signifikant reduceret forekomst af SARS-CoV-2-infektion". Der blev ikke rapporteret nogen signifikant stigning i forekomsten eller sværhedsgraden af ​​COVID-19-sygdom hos patienter, der gennemgår CSA-behandling for Psoriasis, men antydede snarere en potentielt mildere sygdom hos disse patienter. En anden undersøgelse af over 4000 patienter i Madrid, Spanien viste "et universelt forhold mellem brugen af ​​Cyclosporine A og bedre resultater" hos patienter med COVID-19 sygdom. I overensstemmelse med resultaterne fra Spanien observerede Cavagna i Italien, at transplantationspatienter med igangværende behandling med Calcineurin-hæmmere kun udviklede milde symptomer på COVID-19-sygdom og konkluderede, at "Calcineurin-hæmmer-baserede immunsuppressive regimer virker sikre" ved COVID-19-sygdom og ikke burde afbrydes. Disse seneste kliniske resultater tyder på, at brugen af ​​CSA hos patienter med COVID-19 er sikker og potentielt effektiv.

2.3 Korrelative undersøgelser Baggrund

Korrelative undersøgelser i denne protokol er inkluderet som sekundære endepunkter og er baseret på: 1) seruminflammatoriske markører, der anvendes klinisk som biomarkører til at overvåge sværhedsgraden af ​​COVID-19 (CRP, d-dimer, ferritin, ANC, absolut lymfocyttal, WBC (hvid) Blodceller), PLT) og 2) SARS-CoV-2 viral belastning ved en klinisk PCR (Polymerase Chain Reaction) test.

6. BEHANDLINGS- OG/ELLER BILLED-PLAN

6.1 Agentadministration

Behandlingen vil blive administreret på indlæggelsesbasis.

Arm A kur Beskrivelse Middel Neoral, Investigational, Generisk acceptabel, N=50 patienter 2,5 mg/kg PO BID 7 dage

Arm B-regimen Beskrivelse Agent Ingen*, N= 25 patienter 7 dage

*Bemærk: PI'en har gennemført grundige diskussioner med sponsoren, og generering af placebokapsler er ikke mulig i forhold til tidspunktet for denne undersøgelse.