Ciclosporina per il trattamento di COVID-19(+)

1. OBIETTIVI

   1.1 Obiettivi primari

   1.1.1 Per valutare l'effetto di un corso di 7 giorni di ciclosporina orale Neoral sull'esito clinico utilizzando la scala dei risultati clinici ordinali COVID dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), il giorno 14.

   1.2 Obiettivi secondari

   1.2.1 Stabilire la sicurezza di Neoral in questa popolazione di pazienti (eventi avversi).

   1.2.2 Per determinare l'effetto di Neoral sui marker infiammatori sierici (PCR, d-dimero, ferritina, ANC (conta assoluta dei neutrofili), conta assoluta dei linfociti, globuli bianchi, PLT (giornaliero durante il ricovero e compresi i giorni 14 e 28 per quelli dimessi).

   1.2.3 Determinare l'effetto di Neoral sulla positività PCR virale di SARS-CoV2 dal basale (dal giorno 0 al giorno -2) prima di ricevere Neoral fino al giorno 14 e dal basale al giorno 28.

   1.2.4 Per determinare l'effetto di Neoral sulla sopravvivenza (giorni 14 e 28).

   1.2.5 Determinare l'effetto di Neoral sul miglioramento della malattia (vivo e privo di ventilazione meccanica invasiva o non invasiva; giorni 14 e 28).

   1.2.6 Determinare l'effetto di Neoral sulla proporzione di coloro che richiedono ventilazione meccanica invasiva.

   1.2.7 Determinare l'effetto di Neoral sull'incidenza di trombosi venosa profonda.

   1.2.8 Per determinare l'effetto di Neoral sulla percentuale di pazienti dimessi il giorno 28.

   1.2.9 Per determinare l'effetto di Neoral sul tempo di dimissione dall'ospedale.

   1.2.10 Per determinare l'effetto di Neoral sulla risoluzione della malattia (vivo e dimesso a casa senza ossigeno; giorni 14 e 28).

2. SFONDO

2.1 Malattie dello studio

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) è un nuovo coronavirus che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Dal rilevamento iniziale del virus, sono stati confermati più di 10 milioni di casi di COVID-19 in tutto il mondo e il COVID-19 è responsabile di oltre 505.500 decessi. Gli Stati Uniti hanno visto oltre 2,5 milioni di casi di COVID-19 e 126.000 morti per questa malattia (al 30 giugno 2020). SARS-CoV-2 viene trasmesso in modo efficiente da persona a persona e l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato che la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è una pandemia.

COVID-19 si diffonde principalmente attraverso le vie respiratorie, tramite goccioline, secrezioni respiratorie e contatto diretto. I dati attuali suggeriscono un periodo di incubazione di 1-14 giorni, nella maggior parte dei casi 3-7 giorni. Il virus è altamente trasmissibile negli esseri umani e causa gravi problemi soprattutto negli anziani e nelle persone con malattie croniche sottostanti. I pazienti COVID-19 presentano tipicamente sintomi specifici e simili, come febbre, malessere e tosse. La maggior parte degli adulti o dei bambini infetti da SARS-CoV-2 ha presentato lievi sintomi simil-influenzali, ma alcuni pazienti sono in condizioni critiche e sviluppano rapidamente sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria, insufficienza multiorgano e morte. Il tasso di mortalità per caso aumenta con la gravità della malattia e può raggiungere fino al 49% nei pazienti critici.

Sfortunatamente, le terapie specifiche ed efficaci per COVID-19 sono molto limitate. Prove recenti suggeriscono che la somministrazione dell'agente antivirale, Remdesivir, a pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 riduce il tempo di guarigione da 15 a 11 giorni e riduce la mortalità a 14 giorni dall'11,9% al 7,1%. Un'analisi preliminare non pubblicata di un ampio studio multicentrico, randomizzato, in aperto per pazienti ospedalizzati nel Regno Unito ha mostrato che i pazienti randomizzati a ricevere desametasone avevano un tasso di mortalità ridotto rispetto a quelli che ricevevano cure standard. Questo beneficio è stato osservato nei pazienti con COVID-19 grave ed è stato maggiore in coloro che necessitavano di ventilazione meccanica al momento dell'arruolamento (studio RECOVERY). Questi 2 agenti sono considerati nello standard di cura (SOC) per il trattamento di pazienti con COVID-19. Tuttavia, sono assolutamente necessarie terapie aggiuntive con dimensioni dell'effetto maggiori e che vengono somministrate nelle fasi precedenti per prevenire la progressione verso il COVID-19 grave.

2.1.1 Agenti IND (nuovi farmaci sperimentali)

Il PI ha depositato una IND con lettera di riferimento incrociato da Novartis e ha ricevuto una determinazione Safe to Proceed (IND #152065). Il razionale per la dose iniziale proposta si basa sulla dose standard per il trapianto renale, che ha un profilo consolidato nel tempo di sicurezza in questa popolazione.

2.2 Motivazione

Grave COVID-19. I rapporti iniziali di casi identificati tra il 12 febbraio e il 16 marzo negli Stati Uniti (USA) mostrano tassi di ospedalizzazione per COVID-19 del 21-31%, ricoveri in unità di terapia intensiva (ICU) del 5-12% e mortalità per essere del 2%-3%. I gruppi ad alto rischio per COVID-19 grave sono stati identificati come la popolazione anziana e quelli con comorbidità sottostanti come malattie cardiovascolari, malattie del fegato, malattie polmonari, malattie renali e diabete mellito.

Il COVID-19 grave deriva da uno stato iperimmune disregolato. I sintomi gravi di COVID-19 sono associati a una risposta iperimmune denominata tempesta di citochine. In uno studio, tutti i 41 pazienti con COVID-19 ricoverati in ospedale hanno mostrato livelli plasmatici elevati di citochine e chemochine rispetto a volontari sani che includevano IL (interleuchina) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 e FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α e VEGF di base. I pazienti ricoverati in terapia intensiva avevano livelli più elevati di IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A e TNF-α rispetto ai pazienti che non richiedevano il ricovero in terapia intensiva. Dati emergenti hanno dimostrato che la rapida replica precoce di SARS-CoV-2 provoca una massiccia morte delle cellule epiteliali ed endoteliali che avvia una tempesta di citochine e perdite vascolari, provoca piroptosi nei macrofagi e nei linfociti e provoca l'esaurimento delle cellule T e delle cellule NK (Natural Killer) .

Somiglianze COVID-19 con linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). L'HLH è una sindrome iperinfiammatoria poco riconosciuta caratterizzata da una tempesta di citochine fulminante e fatale e insufficienza multiorgano. Negli adulti, l'HLH è più comunemente innescato da infezioni virali e si verifica nel 3,7-4,3% dei casi di sepsi. Le caratteristiche cardinali includono febbre incessante, citopenie e iperferritinemia. Il coinvolgimento polmonare (inclusa l'ARDS) si verifica in circa il 50% dei pazienti. Ognuna di queste caratteristiche cliniche e un profilo di citochine altamente sovrapponibile sono osservati nel COVID-19 grave. Ciò dimostra che la presentazione clinica e i meccanismi patologici del COVID-19 grave sono simili o sono HLH.

La ciclosporina (CSA) sopprime gli stati iperimmuni. Gli inibitori della calcineurina come il CSA sopprimono l'attività della fosfatasi della calcineurina, che si traduce in una diminuzione della produzione di IL-2 e dell'espressione del recettore di IL-2. Questo interrompe un percorso centrale di attivazione delle cellule T e smorza le risposte delle cellule T e le loro tempeste di citochine associate. CSA è approvato dalla FDA per tre indicazioni tra cui 1) profilassi del rigetto d'organo nei trapianti di rene, fegato e cuore, 2) trattamento dell'artrite reumatoide attiva grave e 3) trattamento della psoriasi a placche recalcitrante grave dell'adulto. È fondamentale considerare se lo smorzamento delle risposte delle cellule T utilizzando il CSA ridurrebbe il vigore dell'iperattività delle cellule T nella malattia COVID-19 e fornirebbe un'opportunità per questi pazienti di riprendersi.

CSA per COVID-19. Proposto è l'uso dell'inibitore della calcineurina, CSA, per il trattamento dei pazienti con COVID-19. Ciò si basa su: 1) osservazioni secondo cui la malattia COVID-19 è associata a una risposta iperimmune molto simile a HLH, per la quale il trattamento con CSA è efficace e raccomandato, 2) COVID-19 è associato a un'attivazione macrofagica disregolata simile alla sindrome da attivazione macrofagica (MAS) che è anche soppresso dal punto di vista terapeutico dal CSA, e 3) studi in vitro che dimostrano che il CSA inibisce specificamente la replicazione dei coronavirus tra cui SARS-CoV-2 con un alto grado di specificità.

Il CSA inibisce specificamente la replicazione del coronavirus. I coronavirus sono virus a RNA con genomi di grandi dimensioni che entrano nelle cellule ospiti attraverso il legame della sua proteina spike transmembrana con i recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) espressi dalle cellule bersaglio dell'ospite, che è lo stesso meccanismo utilizzato da SARS-CoV (cioè SARS). Le ciclofiline sembrano svolgere un ruolo fondamentale nella replicazione di molti virus tra cui coronavirus, HIV e virus dell'epatite C. Sebbene i meccanismi esatti non siano ancora ben compresi, gli studi in vitro suggeriscono che la proteina non strutturale (Nsp) e la proteina nucleocapsidica del coronavirus si legano alle ciclofiline e il knockdown dell'espressione della ciclofilina si traduce in un'inibizione quasi completa della replicazione del coronavirus. Questi dati mostrano che il legame delle proteine ​​virali alle ciclofiline è un passo importante per il successo della replicazione del coronavirus e l'inibizione di questa interazione da parte del CSA impedisce la replicazione virale. Un importante studio ha dimostrato che il CSA ha inibito in modo dominante la replicazione del coronavirus umano 229E (HCoV-229E), del virus dell'epatite murina (MHV) e della SARS e che il trattamento con dosi crescenti di CSA ha causato una diminuzione dose-dipendente della replicazione del SARS-CoV nell'uomo cellule in vitro senza compromettere la vitalità cellulare. Lo stesso gruppo ha dimostrato che il CSA ha inibito la replicazione di MERS-CoV senza influire sulla vitalità cellulare delle cellule infettate in modo fittizio. Un gruppo indipendente ha dimostrato che l'aumento delle concentrazioni del trattamento con CSA delle cellule umane infette da SARS-CoV ha comportato una diminuzione dose-dipendente della replicazione virale e ha inibito la replicazione di altri coronavirus, inclusi CoV-NL63 umano, CoV-229E, sierotipi di CoV felino I e II, virus della gastroenterite suina trasmissibile (TGEV), virus della bronchite da infezione aviaria (IBV) e due isolati di SARS-CoV. Nel loro insieme viene proposto un duplice meccanismo in cui (1) l'inibizione della calcineurina da parte del CSA inibisce la fosforilazione di NFAT-P, prevenendo così la produzione di IL-2 e di altre citochine proinfiammatorie, e (2) il CSA inibisce la replicazione virale dei coronavirus, probabilmente attraverso il blocco della calcineurina, causando l'inibizione delle ciclofiline necessarie per la replicazione virale. Più recentemente, è stato dimostrato che il CSA è altamente specifico ed efficace nell'inibire la replicazione del SARS-CoV-2 in varie cellule umane, attraverso l'inibizione della ciclofilina.

Sicurezza del CSA in COVID-19. Dall'aprile 2020 prove crescenti da varie popolazioni di pazienti hanno fortemente suggerito che il CSA può essere utilizzato in sicurezza nei pazienti con COVID-19. È stato recentemente dimostrato che i pazienti con "Malattie infiammatorie immunomediate" (IMID) che assumono vari farmaci immunosoppressori correlati al CSA hanno una "incidenza significativamente ridotta di infezione da SARS-CoV-2". Non è stato riportato alcun aumento significativo dell'incidenza o della gravità della malattia COVID-19 nei pazienti sottoposti a terapia con CSA per la psoriasi, ma piuttosto ha suggerito una malattia potenzialmente più lieve in questi pazienti. Un altro studio su oltre 4000 pazienti a Madrid, in Spagna, ha dimostrato "una relazione universale tra l'uso della ciclosporina A e risultati migliori" nei pazienti con malattia COVID-19. In linea con i risultati dalla Spagna, Cavagna in Italia ha osservato che i pazienti trapiantati con terapia in corso con inibitori della calcineurina hanno sviluppato solo sintomi lievi della malattia COVID-19 e ha concluso che "i regimi immunosoppressivi a base di inibitori della calcineurina sembrano sicuri" nella malattia COVID-19 e non dovrebbero essere interrotto. Questi recenti dati sugli esiti clinici suggeriscono che l'uso del CSA nei pazienti con COVID-19 è sicuro e potenzialmente efficace.

2.3 Background degli studi correlativi

Gli studi correlati in questo protocollo sono inclusi come endpoint secondari e si basano su: 1) marcatori infiammatori sierici utilizzati clinicamente come biomarcatori per monitorare la gravità di COVID-19 (CRP, d-dimero, ferritina, ANC, conta assoluta dei linfociti, WBC (White cellule del sangue), PLT) e 2) carica virale SARS-CoV-2 mediante un test clinico PCR (reazione a catena della polimerasi).

6. PIANO DI TRATTAMENTO E/O DI IMAGING

6.1 Amministrazione dell'agente

Il trattamento sarà somministrato in regime di ricovero.

Braccio A Descrizione del regime Agente Neoral, sperimentale, generico accettabile, N=50 pazienti 2,5 mg/kg PO BID 7 giorni

Braccio B Regime Descrizione Agente Nessuno*, N= 25 pazienti 7 giorni

*Nota: il PI ha intrapreso discussioni approfondite con lo sponsor e la generazione di capsule di placebo non è fattibile per i tempi di questo studio.