Cyclosporin zur Behandlung von COVID-19(+)

1. ZIELE

   1.1 Hauptziele

   1.1.1 Bewertung der Wirkung einer 7-tägigen Behandlung mit oralem Cyclosporin Neoral auf das klinische Ergebnis anhand der COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale der Weltgesundheitsorganisation (WHO) an Tag 14.

   1.2 Sekundäre Ziele

   1.2.1 Nachweis der Sicherheit von Neoral bei dieser Patientenpopulation (Nebenwirkungen).

   1.2.2 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf Serum-Entzündungsmarker (CRP, d-Dimer, Ferritin, ANC (absolute Neutrophil Count), absolute Lymphozytenzahl, WBC, PLT (täglich während der stationären Behandlung und einschließlich Tag 14 und 28 für diejenigen, die entlassen wurden).

   1.2.3 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf die virale SARS-CoV2-PCR-Positivität von der Baseline (Tag 0 bis -2) vor Erhalt von Neoral bis zum Tag 14 und von der Baseline bis zum Tag 28.

   1.2.4 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf das Überleben (Tage 14 und 28).

   1.2.5 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf die Verbesserung der Erkrankung (lebend und ohne invasive oder nicht-invasive mechanische Beatmung; Tage 14 und 28).

   1.2.6 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf den Anteil derjenigen, die eine invasive mechanische Beatmung benötigen.

   1.2.7 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf das Auftreten tiefer Venenthrombosen.

   1.2.8 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf den Anteil der Patienten, die an Tag 28 entlassen wurden.

   1.2.9 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.

   1.2.10 Bestimmung der Wirkung von Neoral auf die Auflösung der Krankheit (lebend und ohne Sauerstoff nach Hause entlassen; Tage 14 und 28).

2. HINTERGRUND

2.1 Studienkrankheit(en)

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ist ein neuartiges Coronavirus, das die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) verursacht. Seit dem ersten Nachweis des Virus wurden weltweit mehr als 10 Millionen Fälle von COVID-19 bestätigt, und COVID-19 ist für mehr als 505.500 Todesfälle verantwortlich. In den Vereinigten Staaten gab es über 2,5 Millionen Fälle von COVID-19 und 126.000 Todesfälle durch diese Krankheit (Stand: 30. Juni 2020). SARS-CoV-2 wird effizient von Mensch zu Mensch übertragen und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) zu einer Pandemie erklärt.

COVID-19 verbreitet sich hauptsächlich über die Atemwege, durch Tröpfchen, Atemsekrete und direkten Kontakt. Aktuelle Daten legen eine Inkubationszeit von 1-14 Tagen nahe, in den meisten Fällen 3-7 Tage. Das Virus ist auf den Menschen hochgradig übertragbar und verursacht vor allem bei älteren Menschen und Menschen mit chronischen Grunderkrankungen schwere Probleme. COVID-19-Patienten weisen typischerweise spezifische, ähnliche Symptome wie Fieber, Unwohlsein und Husten auf. Die meisten mit SARS-CoV-2 infizierten Erwachsenen oder Kinder zeigten leichte grippeähnliche Symptome, aber einige wenige Patienten befinden sich in einem kritischen Zustand und entwickeln schnell ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Atemstillstand, multiples Organversagen und Tod. Die Sterblichkeitsrate steigt mit der Schwere der Erkrankung und kann bei kritisch Kranken bis zu 49 % erreichen.

Leider sind spezifische und wirksame Therapien für COVID-19 stark begrenzt. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung des antiviralen Wirkstoffs Remdesivir an stationäre Krankenhauspatienten mit COVID-19 die Zeit bis zur Genesung von 15 auf 11 Tage verkürzt und die Sterblichkeit nach 14 Tagen von 11,9 % auf 7,1 % senkt. Eine vorläufige, unveröffentlichte Analyse einer großen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Studie für Krankenhauspatienten im Vereinigten Königreich zeigte, dass Patienten, die randomisiert Dexamethason erhielten, eine geringere Sterblichkeitsrate aufwiesen als diejenigen, die die Standardbehandlung erhielten. Dieser Vorteil wurde bei Patienten mit schwerem COVID-19 beobachtet und war am größten bei Patienten, die bei der Aufnahme eine mechanische Beatmung benötigten (RECOVERY-Studie). Diese 2 Wirkstoffe werden im Behandlungsstandard (SOC) zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 berücksichtigt. Es sind jedoch dringend zusätzliche Therapien mit größeren Effektstärken erforderlich, die in früheren Stadien verabreicht werden, um ein Fortschreiten zu schwerem COVID-19 zu verhindern.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) Wirkstoff(e)

Der PI hat einen IND mit Querverweisschreiben von Novartis eingereicht und eine Safe-to-Proceed-Bestimmung (IND #152065) erhalten. Die Begründung für die vorgeschlagene Anfangsdosis basiert auf der Standard-Nierentransplantationsdosis, die ein bewährtes Profil hat der Sicherheit in dieser Population.

2.2 Begründung

Schweres COVID-19. Erste Berichte von Fällen, die zwischen dem 12. Februar und dem 16. März in den Vereinigten Staaten (USA) identifiziert wurden, zeigen Krankenhauseinweisungen wegen COVID-19 von 21–31 %, Einweisungen auf Intensivstationen (ICU) von 5–12 % und Todesfälle 2%-3% sein. Als Hochrisikogruppen für schweres COVID-19 wurden ältere Menschen und Menschen mit zugrunde liegenden Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lebererkrankungen, Lungenerkrankungen, Nierenerkrankungen und Diabetes mellitus identifiziert.

Schweres COVID-19 resultiert aus einem dysregulierten Hyperimmunzustand. Schwere Symptome von COVID-19 sind mit einer Hyperimmunreaktion verbunden, die als Zytokinsturm bezeichnet wird. In einer Studie zeigten alle 41 Patienten mit COVID-19, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, erhöhte Plasmaspiegel von Zytokinen und Chemokinen im Vergleich zu gesunden Freiwilligen, die IL (Interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 enthielten und basisches FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α und VEGF. Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, hatten höhere Werte von IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A und TNF-α als Patienten, die keine Aufnahme auf der Intensivstation benötigten. Neuere Daten haben gezeigt, dass eine frühe schnelle SARS-CoV-2-Replikation einen massiven Tod von Epithel- und Endothelzellen verursacht, der einen Zytokinsturm und ein Austreten von Gefäßen auslöst, Pyroptose bei Makrophagen und Lymphozyten verursacht und zu einer Erschöpfung von T-Zellen und NK-Zellen (Natural Killer) führt .

COVID-19-Ähnlichkeiten mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH). HLH ist ein zu wenig erkanntes, hyperinflammatorisches Syndrom, das durch einen fulminanten und tödlichen Zytokinsturm und Multiorganversagen gekennzeichnet ist. Bei Erwachsenen wird HLH am häufigsten durch Virusinfektionen ausgelöst und tritt in 3,7 % bis 4,3 % der Fälle von Sepsis auf. Kardinalsymptome sind unablässiges Fieber, Zytopenien und Hyperferritinämie. Lungenbeteiligung (einschließlich ARDS) tritt bei ~50 % der Patienten auf. Jedes dieser klinischen Merkmale und ein stark überlappendes Zytokinprofil werden bei schwerem COVID-19 beobachtet. Dies zeigt, dass das klinische Erscheinungsbild und die pathologischen Mechanismen von schwerem COVID-19 HLH ähneln oder es sind.

Cyclosporin (CSA) unterdrückt hyperimmune Zustände. Calcineurin-Inhibitoren wie CSA unterdrücken die Phosphataseaktivität von Calcineurin, was zu einer verminderten IL-2-Produktion und IL-2-Rezeptorexpression führt. Dies unterbricht einen zentralen Weg der T-Zell-Aktivierung und dämpft die T-Zell-Antworten und die damit verbundenen Zytokinstürme. CSA ist von der FDA für drei Indikationen zugelassen, darunter 1) Prophylaxe der Organabstoßung bei Nieren-, Leber- und Herztransplantationen, 2) Behandlung von schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und 3) Behandlung von schwerer, hartnäckiger Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen. Es ist entscheidend zu prüfen, ob die Dämpfung der T-Zell-Reaktionen mit CSA die Stärke der T-Zell-Hyperaktivität bei der COVID-19-Erkrankung einschränken und diesen Patienten die Möglichkeit bieten würde, sich zu erholen.

CSA für COVID-19. Vorgeschlagen wird die Verwendung des Calcineurin-Inhibitors CSA zur Behandlung von Patienten mit COVID-19. Dies basiert auf: 1) Beobachtungen, dass die COVID-19-Krankheit mit einer Hyperimmunreaktion verbunden ist, die der HLH sehr ähnlich ist, für die die Behandlung mit CSA wirksam und empfohlen ist, 2) COVID-19 ist mit einer fehlregulierten Makrophagenaktivierung ähnlich dem Makrophagenaktivierungssyndrom verbunden (MAS), das ebenfalls durch CSA therapeutisch unterdrückt wird, und 3) In-vitro-Studien, die zeigen, dass CSA spezifisch die Replikation von Coronaviren einschließlich SARS-CoV-2 mit einem hohen Maß an Spezifität hemmt.

CSA hemmt spezifisch die Coronavirus-Replikation. Coronaviren sind RNA-Viren mit großem Genom, die in Wirtszellen eindringen, indem sie ihr Transmembran-Spike-Protein mit Angiotensin-Converting-Enzym-2-(ACE2-)Rezeptoren binden, die von Wirtszielzellen exprimiert werden, was derselbe Mechanismus ist, der von SARS-CoV (d. h. SARS) verwendet wird. Cyclophiline scheinen eine entscheidende Rolle bei der Replikation vieler Viren zu spielen, einschließlich Coronaviren, HIV und Hepatitis-C-Virus. Obwohl die genauen Mechanismen noch nicht gut verstanden sind, deuten In-vitro-Studien darauf hin, dass das Nichtstrukturprotein (Nsp) und das Nukleokapsidprotein des Coronavirus an Cyclophiline binden und das Herunterfahren der Cyclophilin-Expression zu einer nahezu vollständigen Hemmung der Coronavirus-Replikation führt. Diese Daten zeigen, dass die virale Proteinbindung an Cyclophiline ein wichtiger Schritt für eine erfolgreiche Coronavirus-Replikation ist und die Hemmung dieser Wechselwirkung durch CSA die virale Replikation verhindert. Eine wichtige Studie zeigte, dass CSA die Replikation des humanen Coronavirus 229E (HCoV-229E), des Maus-Hepatitisvirus (MHV) und von SARS dominant hemmte und dass die Behandlung mit steigenden CSA-Dosen eine dosisabhängige Abnahme der SARS-CoV-Replikation beim Menschen verursachte Zellen in vitro, ohne die Lebensfähigkeit der Zellen zu beeinträchtigen. Dieselbe Gruppe zeigte, dass CSA die Replikation von MERS-CoV hemmte, ohne die Zelllebensfähigkeit von scheininfizierten Zellen zu beeinträchtigen. Eine unabhängige Gruppe zeigte, dass steigende Konzentrationen der CSA-Behandlung von SARS-CoV-infizierten menschlichen Zellen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Virusreplikation führten und die Replikation anderer Coronaviren, einschließlich menschlicher CoV-NL63-, CoV-229E- und Katzen-CoV-Serotypen, hemmten I und II, Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus (TGEV), Aviary Infection Bronchitis Virus (IBV) und zwei Isolate von SARS-CoV. Zusammengenommen wird ein dualer Mechanismus vorgeschlagen, bei dem (1) die Calcineurin-Hemmung durch CSA die Phosphorylierung von NFAT-P hemmt und somit die Produktion von IL-2 und anderen proinflammatorischen Zytokinen verhindert, und (2) CSA wahrscheinlich die virale Replikation von Coronaviren hemmt durch Blockade von Calcineurin, wodurch die für die Virusreplikation erforderlichen Cyclophiline gehemmt werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass CSA hochspezifisch und wirksam bei der Hemmung der SARS-CoV-2-Replikation in verschiedenen menschlichen Zellen über die Hemmung von Cyclophilin ist.

Sicherheit von CSA bei COVID-19. Seit April 2020 deuten zunehmende Beweise aus verschiedenen Patientenpopulationen stark darauf hin, dass CSA bei Patienten mit COVID-19 sicher angewendet werden kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass Patienten mit „immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen“ (IMID) unter verschiedenen immunsuppressiven Medikamenten im Zusammenhang mit CSA eine „signifikant verringerte Inzidenz einer SARS-CoV-2-Infektion“ aufweisen. Es wurde kein signifikanter Anstieg der Inzidenz oder Schwere der COVID-19-Erkrankung bei Patienten berichtet, die sich einer CSA-Therapie gegen Psoriasis unterzogen, sondern deutete eher auf eine potenziell mildere Erkrankung bei diesen Patienten hin. Eine weitere Studie mit über 4000 Patienten in Madrid, Spanien, zeigte „einen universellen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Cyclosporin A und besseren Ergebnissen“ bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung. In Übereinstimmung mit den Erkenntnissen aus Spanien beobachtete Cavagna in Italien, dass Transplantationspatienten mit laufender Calcineurin-Inhibitor-Therapie nur leichte Symptome der COVID-19-Erkrankung entwickelten, und kam zu dem Schluss, dass „auf Calcineurin-Inhibitoren basierende immunsuppressive Therapien bei der COVID-19-Erkrankung sicher erscheinen“ und nicht sollten wegfallen. Diese jüngsten klinischen Ergebnisdaten deuten darauf hin, dass die Anwendung von CSA bei Patienten mit COVID-19 sicher und potenziell wirksam ist.

2.3 Hintergrund der Korrelationsstudien

Korrelative Studien in diesem Protokoll sind als sekundäre Endpunkte enthalten und basieren auf: 1) Entzündungsmarkern im Serum, die klinisch als Biomarker zur Überwachung des Schweregrads von COVID-19 verwendet werden (CRP, d-Dimer, Ferritin, ANC, absolute Lymphozytenzahl, WBC (White Blutzellen), PLT) und 2) SARS-CoV-2-Viruslast durch einen klinischen PCR-Test (Polymerase-Kettenreaktion).

6. BEHANDLUNGS- UND/ODER BILDGEBUNGSPLAN

6.1 Agentenverwaltung

Die Behandlung erfolgt stationär.

Arm-A-Behandlungsschema Beschreibung Wirkstoff Neoral, Prüfuntersuchung, generisch akzeptabel, N = 50 Patienten 2,5 mg/kg p.o. 2-mal täglich 7 Tage

Arm B Behandlungsplan Beschreibung Wirkstoff Keine*, N = 25 Patienten 7 Tage

*Hinweis: Der PI hat gründliche Gespräche mit dem Sponsor geführt, und die Herstellung von Placebo-Kapseln ist für den Zeitpunkt dieser Studie nicht machbar.