Ciclosporine pour le traitement du COVID-19(+)

1. OBJECTIFS

   1.1 Objectifs principaux

   1.1.1 Évaluer l'effet d'une cure de 7 jours de cyclosporine orale Neoral sur les résultats cliniques à l'aide de l'échelle de résultats cliniques ordinaux COVID de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), au jour 14.

   1.2 Objectifs secondaires

   1.2.1 Établir la sécurité de Neoral dans cette population de patients (événements indésirables).

   1.2.2 Déterminer l'effet de Neoral sur les marqueurs inflammatoires sériques (CRP, d-dimères, ferritine, ANC (Absolute Neutrophil Count), numération lymphocytaire absolue, WBC, PLT (quotidiennement pendant l'hospitalisation et y compris les jours 14 et 28 pour ceux qui sortent).

   1.2.3 Déterminer l'effet de Neoral sur la positivité de la PCR virale SARS-CoV2 depuis le départ (jour 0 à -2) avant de recevoir Neoral jusqu'au jour 14, et depuis le départ jusqu'au jour 28.

   1.2.4 Déterminer l'effet de Neoral sur la survie (jours 14 et 28).

   1.2.5 Déterminer l'effet de Neoral sur l'amélioration de la maladie (vivant et sans ventilation mécanique invasive ou non invasive ; jours 14 et 28).

   1.2.6 Déterminer l'effet de Neoral sur la proportion de personnes nécessitant une ventilation mécanique invasive.

   1.2.7 Déterminer l'effet de Neoral sur l'incidence de la thrombose veineuse profonde.

   1.2.8 Déterminer l'effet de Neoral sur la proportion de patients sortis au jour 28.

   1.2.9 Déterminer l'effet de Neoral sur le délai de sortie de l'hôpital.

   1.2.10 Déterminer l'effet de Neoral sur la résolution de la maladie (vivant et renvoyé à la maison sans oxygène ; jours 14 et 28).

2. ARRIÈRE-PLAN

2.1 Maladie(s) étudiée(s)

Le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est un nouveau coronavirus qui cause la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Depuis la détection initiale du virus, plus de 10 millions de cas de COVID-19 ont été confirmés dans le monde, et COVID-19 est responsable de plus de 505 500 décès. Les États-Unis ont enregistré plus de 2,5 millions de cas de COVID-19 et 126 000 décès dus à cette maladie (au 30 juin 2020). Le SRAS-CoV-2 se transmet efficacement d'une personne à l'autre et l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) était une pandémie.

Le COVID-19 se propage principalement par les voies respiratoires, par les gouttelettes, les sécrétions respiratoires et le contact direct. Les données actuelles suggèrent une période d'incubation de 1 à 14 jours, dans la plupart des cas de 3 à 7 jours. Le virus est hautement transmissible chez l'homme et cause de graves problèmes, en particulier chez les personnes âgées et les personnes atteintes de maladies chroniques sous-jacentes. Les patients COVID-19 présentent généralement des symptômes spécifiques et similaires, tels que fièvre, malaise et toux. La plupart des adultes ou des enfants infectés par le SRAS-CoV-2 ont présenté de légers symptômes pseudo-grippaux, mais quelques patients sont dans un état critique et développent rapidement un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une insuffisance respiratoire, une défaillance multiviscérale et la mort. Le taux de létalité augmente avec la gravité de la maladie et peut atteindre jusqu'à 49 % chez les patients gravement malades.

Malheureusement, les thérapies spécifiques et efficaces pour COVID-19 sont très limitées. Des preuves récentes suggèrent que l'administration de l'agent antiviral Remdesivir aux patients hospitalisés atteints de COVID-19 réduit le temps de récupération de 15 à 11 jours et diminue la mortalité à 14 jours de 11,9 % à 7,1 %. Une analyse préliminaire non publiée d'un grand essai multicentrique, randomisé et ouvert pour des patients hospitalisés au Royaume-Uni a montré que les patients qui ont été randomisés pour recevoir de la dexaméthasone avaient un taux de mortalité réduit par rapport à ceux qui ont reçu des soins standard. Ce bénéfice a été observé chez les patients atteints de COVID-19 sévère et était plus important chez ceux qui avaient besoin d'une ventilation mécanique au moment de l'inscription (essai RECOVERY). Ces 2 agents sont pris en compte dans la norme de soins (SOC) pour le traitement des patients atteints de COVID-19. Cependant, des thérapies supplémentaires avec des tailles d'effet plus importantes et qui sont administrées à des stades plus précoces pour empêcher la progression vers une COVID-19 sévère sont absolument nécessaires.

2.1.1 Agent(s) IND (Investigational New Drug)

Le PI a déposé une IND avec lettre de référence croisée de Novartis et a reçu une décision Safe to Proceed (IND #152065). La justification de la dose initiale proposée est basée sur la dose standard de transplantation rénale, qui a un profil séculaire de sécurité dans cette population.

2.2 Justification

COVID-19 sévère. Les premiers rapports de cas identifiés entre le 12 février et le 16 mars aux États-Unis (États-Unis) montrent que les taux d'hospitalisation pour COVID-19 sont de 21 à 31 %, les admissions en unité de soins intensifs (USI) de 5 à 12 % et les décès être de 2 % à 3 %. Les groupes à haut risque de COVID-19 sévère ont été identifiés comme la population âgée et les personnes présentant des comorbidités sous-jacentes telles que les maladies cardiovasculaires, les maladies du foie, les maladies pulmonaires, les maladies rénales et le diabète sucré.

COVID-19 sévère résulte d'un état hyperimmun dérégulé. Les symptômes graves du COVID-19 sont associés à une réponse hyperimmune appelée tempête de cytokines. Dans une étude, les 41 patients atteints de COVID-19 admis à l'hôpital ont présenté des taux plasmatiques élevés de cytokines et de chimiokines par rapport à des volontaires sains qui comprenaient IL (interleukine) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 , et FGF2 basique, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α et VEGF. Les patients admis aux soins intensifs présentaient des taux plus élevés d'IL-2, d'IL-7, d'IL-10, de GCSF, d'IP10, de MCP1, de MIP1A et de TNF-α que les patients qui n'avaient pas besoin d'être admis aux soins intensifs. De nouvelles données ont montré que la réplication rapide précoce du SRAS-CoV-2 provoque une mort massive des cellules épithéliales et endothéliales qui déclenche une tempête de cytokines et une fuite vasculaire, provoque une pyroptose dans les macrophages et les lymphocytes et entraîne l'épuisement des cellules T et des cellules NK (Natural Killer) .

Similitudes du COVID-19 avec la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH). La LHH est un syndrome hyperinflammatoire sous-reconnu caractérisé par une tempête de cytokines fulminante et mortelle et une défaillance multiviscérale. Chez les adultes, la LHH est le plus souvent déclenchée par des infections virales et survient dans 3,7 % à 4,3 % des cas de septicémie. Les signes cardinaux comprennent une fièvre incessante, des cytopénies et une hyperferritinémie. L'atteinte pulmonaire (y compris le SDRA) survient chez environ 50 % des patients. Chacune de ces caractéristiques cliniques et un profil de cytokines qui se chevauchent fortement sont observés dans les cas graves de COVID-19. Cela démontre que la présentation clinique et les mécanismes pathologiques du COVID-19 sévère sont similaires ou sont HLH.

La cyclosporine (CSA) supprime les états hyperimmuns. Les inhibiteurs de la calcineurine tels que le CSA suppriment l'activité phosphatase de la calcineurine, ce qui entraîne une diminution de la production d'IL-2 et de l'expression du récepteur de l'IL-2. Cela interrompt une voie centrale d'activation des lymphocytes T et atténue les réponses des lymphocytes T et leurs tempêtes de cytokines associées. Le CSA est approuvé par la FDA pour trois indications, notamment 1) la prophylaxie du rejet d'organe dans les greffes de rein, de foie et de cœur, 2) le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active grave et 3) le traitement du psoriasis en plaques récalcitrant sévère chez l'adulte. Il est essentiel de déterminer si l'atténuation des réponses des lymphocytes T à l'aide de la CSA réduirait la vigueur de l'hyperactivité des lymphocytes T dans la maladie COVID-19 et offrirait une opportunité à ces patients de se rétablir.

CSA pour COVID-19. L'invention concerne l'utilisation de l'inhibiteur de la calcineurine, CSA, pour le traitement des patients atteints de COVID-19. Ceci est basé sur : 1) des observations selon lesquelles la maladie COVID-19 est associée à une réponse hyperimmune très similaire à HLH, pour laquelle le traitement par CSA est efficace et recommandé, 2) COVID-19 est associé à une activation macrophage dérégulée similaire au syndrome d'activation macrophage (MAS) qui est également thérapeutiquement supprimé par le CSA, et 3) des études in vitro démontrant que le CSA inhibe spécifiquement la réplication des coronavirus, y compris le SRAS-CoV-2, avec un degré élevé de spécificité.

CSA inhibe spécifiquement la réplication du coronavirus. Les coronavirus sont des virus à ARN avec de grands génomes qui pénètrent dans les cellules hôtes par la liaison de sa protéine de pointe transmembranaire avec les récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) exprimés par les cellules cibles hôtes, qui est le même mécanisme utilisé par le SRAS-CoV (c'est-à-dire le SRAS). Les cyclophilines semblent jouer un rôle essentiel dans la réplication de nombreux virus, notamment les coronavirus, le VIH et le virus de l'hépatite C. Bien que les mécanismes exacts ne soient pas encore bien compris, des études in vitro suggèrent que la protéine non structurale (Nsp) et la protéine de nucléocapside du coronavirus se lient aux cyclophilines, et que l'inactivation de l'expression de la cyclophiline entraîne une inhibition presque complète de la réplication du coronavirus. Ces données montrent que la liaison des protéines virales aux cyclophilines est une étape importante pour la réplication réussie du coronavirus, et l'inhibition de cette interaction par CSA empêche la réplication virale. Une étude importante a démontré que le CSA inhibait de manière dominante la réplication du coronavirus humain 229E (HCoV-229E), du virus de l'hépatite de la souris (MHV) et du SRAS, et que le traitement avec des doses croissantes de CSA provoquait une diminution dose-dépendante de la réplication du SRAS-CoV chez l'homme. cellules in vitro sans affecter la viabilité cellulaire. Le même groupe a démontré que le CSA inhibait la réplication du MERS-CoV sans affecter la viabilité cellulaire des cellules faussement infectées. Un groupe indépendant a démontré que l'augmentation des concentrations de traitement CSA de cellules humaines infectées par le SRAS-CoV entraînait une diminution dose-dépendante de la réplication virale et inhibait la réplication d'autres coronavirus, y compris le CoV-NL63 humain, le CoV-229E, les sérotypes félins du CoV I et II, le virus de la gastro-entérite transmissible porcine (TGEV), le virus de la bronchite infectieuse aviaire (IBV) et deux isolats de SARS-CoV. Pris ensemble, il est proposé un double mécanisme dans lequel (1) l'inhibition de la calcineurine par CSA inhibe la phosphorylation de NFAT-P, empêchant ainsi la production d'IL-2 et d'autres cytokines pro-inflammatoires, et (2) CSA inhibe la réplication virale des coronavirus, probablement par blocage de la calcineurine, provoquant l'inhibition des cyclophilines nécessaires à la réplication virale. Plus récemment, il a été démontré que le CSA est hautement spécifique et efficace pour inhiber la réplication du SRAS-CoV-2 dans diverses cellules humaines, via l'inhibition de la cyclophiline.

Sécurité du CSA dans COVID-19. Depuis avril 2020, de plus en plus de preuves provenant de diverses populations de patients suggèrent fortement que la CSA peut être utilisée en toute sécurité chez les patients atteints de COVID-19. Il a été récemment démontré que les patients atteints de "maladies inflammatoires à médiation immunitaire" (IMID) sous divers médicaments immunosuppresseurs liés à la CSA ont une "incidence considérablement réduite d'infection par le SRAS-CoV-2". Il n'a été signalé aucune augmentation significative de l'incidence ou de la gravité de la maladie COVID-19 chez les patients subissant un traitement CSA pour le psoriasis, mais a plutôt suggéré une maladie potentiellement plus bénigne chez ces patients. Une autre étude portant sur plus de 4000 patients à Madrid, en Espagne, a démontré "une relation universelle entre l'utilisation de la cyclosporine A et de meilleurs résultats" chez les patients atteints de la maladie COVID-19. Conformément aux conclusions de l'Espagne, Cavagna en Italie a observé que les patients transplantés sous traitement par inhibiteur de la calcineurine en cours ne développaient que des symptômes bénins de la maladie COVID-19 et a conclu que "les régimes immunosuppresseurs à base d'inhibiteurs de la calcineurine semblent sûrs" dans la maladie COVID-19 et ne devraient pas être interrompu. Ces données récentes sur les résultats cliniques suggèrent que l'utilisation de la CSA chez les patients atteints de COVID-19 est sûre et potentiellement efficace.

2.3 Contexte des études corrélatives

Les études corrélatives de ce protocole sont incluses comme critères d'évaluation secondaires et sont basées sur : 1) les marqueurs inflammatoires sériques utilisés cliniquement comme biomarqueurs pour surveiller la gravité de la COVID-19 (CRP, d-dimères, ferritine, ANC, nombre absolu de lymphocytes, WBC (White Blood Cells), PLT), et 2) la charge virale du SARS-CoV-2 par un test clinique PCR (Polymerase Chain Reaction).

6. PLAN DE TRAITEMENT ET/OU D'IMAGERIE

6.1 Administration des agents

Le traitement sera administré sur une base hospitalière.

Description du régime du groupe A Agent Neoral, expérimental, générique acceptable, N = 50 patients 2,5 mg/kg PO BID 7 jours

Bras B Régime Description Agent Aucun*, N= 25 Patients 7 jours

*Remarque : Le PI a entrepris des discussions approfondies avec le promoteur et la génération de capsules placebo n'est pas possible pour le moment de cette étude.