Ciklosporin a COVID-19(+) kezelésére

1. CÉLKITŰZÉSEK

   1.1 Elsődleges célok

   1.1.1 A 7 napos orális ciklosporin Neoral kezelés klinikai kimenetelre gyakorolt ​​hatásának felmérése az Egészségügyi Világszervezet (WHO) COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale segítségével, a 14. napon.

   1.2 Másodlagos célok

   1.2.1 A Neoral biztonságosságának megállapítása ebben a betegpopulációban (mellékhatások).

   1.2.2 A Neoral hatásának meghatározása a szérum gyulladásos markerekre (CRP, d-dimer, ferritin, ANC (Absolute Neutrophil Count), abszolút limfocitaszámra, WBC-re, PLT-re (naponta fekvőbeteg, beleértve a 14. és 28. napot is elbocsátottak esetén).

   1.2.3 A Neoral vírus SARS-CoV2 PCR pozitivitásra gyakorolt ​​hatásának meghatározása a kiindulási értéktől (0. naptól -2. napig) a Neoral beadása előtt a 14. napig, és a kiindulási értéktől a 28. napig.

   1.2.4 A Neoral túlélésre gyakorolt ​​hatásának meghatározása (14. és 28. nap).

   1.2.5 A Neoral betegség javulásra gyakorolt ​​hatásának meghatározása (élő, invazív vagy nem invazív gépi lélegeztetéstől mentes; 14. és 28. nap).

   1.2.6 Meghatározni a Neoral hatását az invazív gépi lélegeztetést igénylők arányára.

   1.2.7 A Neoral hatásának meghatározása a mélyvénás trombózis előfordulására.

   1.2.8 Meghatározni a Neoral hatását a 28. napon hazabocsátott betegek arányára.

   1.2.9 A Neoral hatásának meghatározása a kórházi elbocsátás idejére.

   1.2.10 A Neoral betegségmegoldásra gyakorolt ​​hatásának meghatározása (élve és oxigén nélkül hazaengedve; 14. és 28. nap).

2. HÁTTÉR

2.1 Betegség(ek) vizsgálata

A súlyos akut légúti szindróma koronavírus-2 (SARS-CoV-2) egy új koronavírus, amely a 2019-es koronavírus-betegséget (COVID-19) okozza. A vírus kezdeti észlelése óta több mint 10 millió COVID-19 esetet erősítettek meg világszerte, és a COVID-19 több mint 505 500 halálesetért felelős. Az Egyesült Államokban több mint 2,5 millió COVID-19-es esetet regisztráltak, és 126 000-en haltak meg ebben a betegségben (2020. június 30-án). A SARS-CoV-2 hatékonyan terjed emberről emberre, és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) világjárványnak nyilvánította a 2019-es koronavírus-betegséget (COVID-19).

A COVID-19 elsősorban a légutakon, cseppek, légúti váladékok és közvetlen érintkezés útján terjed. A jelenlegi adatok szerint a lappangási idő 1-14 nap, a legtöbb esetben 3-7 nap. A vírus nagymértékben átterjed az emberre, és különösen az időseknél és a krónikus alapbetegségben szenvedőknél okoz súlyos problémákat. A COVID-19 betegek jellemzően specifikus, hasonló tünetekkel jelentkeznek, mint például láz, rossz közérzet és köhögés. A legtöbb SARS-CoV-2-vel fertőzött felnőtt vagy gyermek enyhe influenzaszerű tüneteket mutatott, de néhány beteg állapota kritikus, és gyorsan kialakul akut légzési distressz szindróma (ARDS), légzési elégtelenség, többszörös szervi elégtelenség és halál. A halálozási arány a betegség súlyosságával növekszik, és akár 49%-ot is elérhet a kritikus állapotú betegeknél.

Sajnos a COVID-19 specifikus és hatékony terápiái nagyon korlátozottak. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a vírusellenes szer, a Remdesivir beadása COVID-19-ben szenvedő kórházi fekvőbetegeknél 15-ről 11 napra csökkenti a felépülési időt, és 11,9%-ról 7,1%-ra csökkenti a 14 napos halálozási arányt. Egy előzetes, nem publikált elemzés egy nagy, többközpontú, randomizált, nyílt elrendezésű, az Egyesült Királyságban kórházi betegekkel végzett vizsgálatból azt mutatta, hogy a dexametazon-kezelésre randomizált betegek mortalitása alacsonyabb volt, mint azoknál, akik standard ellátásban részesültek. Ezt az előnyt a súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél figyelték meg, és azoknál volt a legnagyobb, akiknél gépi lélegeztetésre volt szükség a felvételkor (RECOVERY Trial). Ezt a két szert figyelembe veszik a COVID-19-ben szenvedő betegek kezelésének standard ellátásában (SOC). A súlyos COVID-19-be való előrehaladás megelőzése érdekében azonban kritikus szükség van további, nagyobb hatású, korábbi szakaszokban alkalmazott terápiákra.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) ügynök(ek)

A PI benyújtott egy kereszthivatkozási levelet tartalmazó IND-ot a Novartistól, és megkapta a „Safe to Proceed” (IND #152065) határozatot. A javasolt kezdő adag indoklása a standard vesetranszplantációs dózison alapul, amelynek már régóta ismert a profilja. biztonsága ebben a populációban.

2.2 Indoklás

Súlyos COVID-19. A február 12. és március 16. között azonosított esetekről szóló kezdeti jelentések az Egyesült Államokban (USA) azt mutatják, hogy a COVID-19 miatti kórházi kezelések aránya 21-31%, az intenzív osztályra (ICU) 5-12%, a halálozás pedig legyen 2-3%. A COVID-19 súlyos kockázatának kitett csoportjai az idős lakosság, valamint azok, akiknek alapbetegségei vannak, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a májbetegség, a tüdőbetegség, a vesebetegség és a diabetes mellitus.

A súlyos COVID-19 a szabályozatlan hiperimmun állapot következménye. A COVID-19 súlyos tünetei a citokinviharnak nevezett hiperimmun válaszreakcióhoz kapcsolódnak. Egy vizsgálatban mind a 41 COVID-19-ben szenvedő betegnél, akik kórházba kerültek, emelkedett citokinek és kemokinek plazmaszintje volt, összehasonlítva egészséges önkéntesekkel, akik IL-t (interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 tartalmaztak. és bázikus FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-y, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α és VEGF. Az intenzív osztályra felvett betegek IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A és TNF-α szintje magasabb volt, mint azoknál, akiknél nem volt szükség intenzív osztályra. Az újonnan megjelent adatok azt mutatják, hogy a SARS-CoV-2 korai gyors replikációja masszív hám- és endoteliális sejthalált okoz, ami citokinvihart és érszivárgást indít el, piroptózist okoz a makrofágokban és limfocitákban, valamint a T-sejtek és az NK-sejtek (Natural Killer) kimerülését eredményezi. .

A COVID-19 hasonlósága a hemophagocytic lymphohistiocytosishoz (HLH). A HLH egy alulismert, hipergyulladásos szindróma, amelyet fulmináns és végzetes citokinvihar és többszervi elégtelenség jellemez. Felnőtteknél a HLH-t leggyakrabban vírusfertőzések váltják ki, és a szepszisesek 3,7-4,3%-ában fordul elő. A fő jellemzők közé tartozik a szűnni nem akaró láz, a citopéniák és a hiperferritinémia. A tüdő érintettsége (beleértve az ARDS-t is) a betegek ~50%-ában fordul elő. Ezen klinikai jellemzők mindegyike és egy erősen átfedő citokinprofil a súlyos COVID-19-ben is megfigyelhető. Ez azt bizonyítja, hogy a súlyos COVID-19 klinikai megjelenése és kóros mechanizmusai hasonlóak a HLH-hoz, vagy az.

A ciklosporin (CSA) elnyomja a hiperimmun állapotokat. A kalcineurin inhibitorok, mint például a CSA, elnyomják a kalcineurin foszfatáz aktivitását, ami csökkent IL-2 termelést és IL-2 receptor expressziót eredményez. Ez megszakítja a T-sejtek aktiválásának központi útvonalát, és tompítja a T-sejt-válaszokat és a kapcsolódó citokinviharokat. A CSA-t az FDA három javallatra hagyta jóvá, köztük 1) a szervkilökődés megelőzése vese-, máj- és szívtranszplantáció esetén, 2) a súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelése és 3) a felnőttkori súlyos, renitrant plakkos pikkelysömör kezelése. Létfontosságú annak mérlegelése, hogy a T-sejtes válaszok CSA-val történő csillapítása csökkentené-e a T-sejtes hiperaktivitást a COVID-19 betegségben, és lehetőséget adna-e ezeknek a betegeknek a felépülésre.

CSA a COVID-19-hez. A kalcineurin-inhibitor, a CSA alkalmazása javasolt a COVID-19-ben szenvedő betegek kezelésére. Ez az alábbiakon alapul: 1) azon megfigyelések, hogy a COVID-19 betegség a HLH-hoz nagyon hasonló hiperimmun válaszreakcióval jár, amelyre a CSA-kezelés hatásos és javasolt, 2) a COVID-19 a makrofágaktivációs szindrómához hasonlóan szabályozatlan makrofágaktivációval jár. (MAS), amelyet terápiásan is elnyom a CSA, és 3) in vitro vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy a CSA specifikusan gátolja a koronavírusok, köztük a SARS-CoV-2 replikációját, nagy specifitással.

A CSA specifikusan gátolja a koronavírus replikációját. A koronavírusok nagy genomokkal rendelkező RNS-vírusok, amelyek transzmembrán tüskeproteinjének a gazdacélsejtek által expresszált angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) receptoraihoz való kötődése révén jutnak be a gazdasejtekbe, ami ugyanaz, mint a SARS-CoV (azaz SARS). Úgy tűnik, hogy a ciklofilinek kritikus szerepet játszanak számos vírus, köztük a koronavírus, a HIV és a hepatitis C vírus replikációjában. Bár a pontos mechanizmusok még nem tisztázottak, az in vitro vizsgálatok azt sugallják, hogy a koronavírus nem strukturális fehérje (Nsp) és nukleokapszid fehérje kötődik ciklofilinekhez, és a ciklofilin expresszió leállítása a koronavírus replikációjának majdnem teljes gátlását eredményezi. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a vírusfehérjék ciklofilinekhez való kötődése fontos lépés a sikeres koronavírus-replikációhoz, és ennek a kölcsönhatásnak a CSA általi gátlása megakadályozza a vírus replikációját. Egy fontos tanulmány kimutatta, hogy a CSA dominánsan gátolta a humán koronavírus 229E (HCoV-229E), az egér hepatitis vírus (MHV) és a SARS replikációját, és hogy a növekvő dózisú CSA-kezelés dózisfüggő csökkenést okozott a SARS-CoV replikációjában emberben. sejteket in vitro anélkül, hogy befolyásolná a sejtek életképességét. Ugyanez a csoport kimutatta, hogy a CSA gátolta a MERS-CoV replikációját anélkül, hogy befolyásolta volna az álfertőzött sejtek életképességét. Egy független csoport kimutatta, hogy a SARS-CoV-fertőzött emberi sejtek CSA-kezelésének növekvő koncentrációja a vírus replikációjának dózisfüggő csökkenését eredményezte, és gátolta más koronavírusok, köztük a humán CoV-NL63, CoV-229E és macska CoV szerotípusok replikációját. I. és II., sertés fertőző gastroenteritisz vírus (TGEV), madárfertőzés bronchitis vírus (IBV) és két SARS-CoV izolátum. Összességében kettős mechanizmust javasolnak, amelyben (1) a kalcineurin CSA általi gátlása gátolja az NFAT-P foszforilációját, így megakadályozza az IL-2 és más gyulladásos citokinek termelődését, és (2) a CSA gátolja a koronavírusok vírus replikációját, valószínűleg a kalcineurin blokádján keresztül, ami a vírusreplikációhoz szükséges ciklofilinek gátlását okozza. Legutóbb kimutatták, hogy a CSA nagyon specifikus és hatékonyan gátolja a SARS-CoV-2 replikációját különböző humán sejtekben, a ciklofilin gátlásán keresztül.

A CSA biztonsága a COVID-19-ben. 2020 áprilisa óta a különböző betegpopulációkból származó egyre több bizonyíték arra utal, hogy a CSA biztonságosan alkalmazható COVID-19-ben szenvedő betegeknél. A közelmúltban kimutatták, hogy a CSA-val kapcsolatos különféle immunszuppresszív gyógyszereket szedő „immunközvetített gyulladásos betegségekben” (IMID) szenvedő betegeknél „jelentősen csökkent a SARS-CoV-2 fertőzés előfordulása”. Nem számoltak be jelentős növekedésről a COVID-19 betegség előfordulási gyakoriságában vagy súlyosságában a pikkelysömör miatt CSA-terápiában részesülő betegeknél, hanem egy potenciálisan enyhébb betegségre utalt ezeknél a betegeknél. Egy másik, több mint 4000 beteg bevonásával Madridban (Spanyolország) végzett tanulmány kimutatta, hogy „univerzális kapcsolat van a ciklosporin A használata és a jobb eredmények között” a COVID-19 betegségben szenvedő betegeknél. A spanyolországi eredményekkel összhangban az olaszországi Cavagna megfigyelte, hogy a folyamatban lévő kalcineurin-inhibitor-kezelésben részesülő transzplantált betegeknél a COVID-19 betegségnek csak enyhe tünetei alakultak ki, és arra a következtetésre jutott, hogy „a kalcineurin-inhibitor alapú immunszuppresszív kezelések biztonságosnak tűnnek” a COVID-19 betegségben, és nem szabad. megszűnik. Ezek a legújabb klinikai eredmények arra utalnak, hogy a CSA alkalmazása COVID-19-ben szenvedő betegeknél biztonságos és potenciálisan hatékony.

2.3. A korrelatív tanulmányok háttere

Ebben a protokollban a korrelatív vizsgálatok másodlagos végpontokként szerepelnek, és a következőkön alapulnak: 1) a szérum gyulladásos markerek, amelyeket klinikailag biomarkerként használnak a COVID-19 súlyosságának nyomon követésére (CRP, d-dimer, ferritin, ANC, abszolút limfocitaszám, WBC (fehér). Vérsejtek), PLT) és 2) SARS-CoV-2 vírusterhelés klinikai PCR (polimeráz láncreakció) teszttel.

6. KEZELÉSI ÉS/VAGY KÉPELTETÉSI TERV

6.1 Ügynök adminisztrációja

A kezelést fekvőbeteg alapon végzik.

A kar A kezelési rend leírása Ügynök Neorális, Vizsgálati, Általános Elfogadható, N=50 Beteg 2,5 mg/kg PO BID 7 nap

B kar Rendelés Leírás Ügynök Nincs*, N= 25 beteg 7 nap

*Megjegyzés: A PI alapos megbeszéléseket folytatott a szponzorral, és a placebo kapszulák előállítása ennek a vizsgálatnak az időzítése szempontjából nem kivitelezhető.