用于治疗 COVID-19(+) 的环孢菌素

1. 目标

   1.1 主要目标

   1.1.1 在第 14 天，使用世界卫生组织 (WHO) COVID 有序临床结果量表评估为期 7 天的口服环孢菌素 Neoral 疗程对临床结果的影响。

   1.2 次要目标

   1.2.1 确定 Neoral 在此患者群体中的安全性（不良事件）。

   1.2.2 确定 Neoral 对血清炎症标志物（CRP、d-二聚体、铁蛋白、ANC（绝对中性粒细胞计数）、绝对淋巴细胞计数、WBC、PLT（住院期间每天一次，包括出院患者第 14 天和第 28 天）的影响。

   1.2.3 确定从接受 Neoral 之前的基线（第 0 天到 -2 天）到第 14 天，以及从基线到第 28 天，Neoral 对病毒 SARS-CoV2 PCR 阳性的影响。

   1.2.4 确定 Neoral 对存活率的影响（第 14 天和第 28 天）。

   1.2.5 确定 Neoral 对疾病改善的影响（存活且无创或无创机械通气；第 14 天和第 28 天）。

   1.2.6 确定 Neoral 对需要有创机械通气的患者比例的影响。

   1.2.7 确定 Neoral 对深静脉血栓形成发生率的影响。

   1.2.8 确定 Neoral 对第 28 天出院患者比例的影响。

   1.2.9 确定 Neoral 对出院时间的影响。

   1.2.10 确定 Neoral 对疾病消退的影响（在没有氧气的情况下存活和出院回家；第 14 天和第 28 天）。

2. 背景

2.1 研究疾病

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是一种新型冠状病毒，可引起 2019 冠状病毒病 (COVID-19)。 自首次检测到该病毒以来，全球已确认超过 1000 万例 COVID-19 病例，COVID-19 导致超过 505,500 例死亡。 美国已有超过 250 万例 COVID-19 病例和 126,000 例死于该疾病（截至 2020 年 6 月 30 日）。 SARS-CoV-2 可以在人与人之间有效传播，世界卫生组织 (WHO) 已宣布 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 为大流行病。

COVID-19 主要通过呼吸道、飞沫、呼吸道分泌物和直接接触传播。 目前的数据表明潜伏期为 1-14 天，大多数情况下为 3-7 天。 该病毒在人类中具有高度传播性，会导致严重问题，尤其是在老年人和患有潜在慢性病的人群中。 COVID-19 患者通常会出现特定的、相似的症状，例如发烧、不适和咳嗽。 大多数感染 SARS-CoV-2 的成人或儿童表现出轻微的流感样症状，但少数患者病情危重，并迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、呼吸衰竭、多器官衰竭和死亡。 病死率随着病情的严重程度而增加，重症患者的病死率可达 49%。

不幸的是，针对 COVID-19 的特异性有效疗法非常有限。 最近的证据表明，对住院的 COVID-19 患者使用抗病毒药物瑞德西韦可将恢复时间从 15 天缩短到 11 天，并将 14 天时的死亡率从 11.9% 降低到 7.1%。 一项针对英国住院患者的大型、多中心、随机、开放标签试验的初步、未发表的分析表明，与接受标准治疗的患者相比，随机接受地塞米松治疗的患者死亡率较低。 在重症 COVID-19 患者中观察到这种益处，并且在入组时需要机械通气的患者中效果最大（RECOVERY 试验）。 这 2 种药物被纳入治疗 COVID-19 患者的标准治疗 (SOC) 中。 然而，迫切需要具有更大效应量并在早期阶段进行治疗以防止进展为重症 COVID-19 的其他疗法。

2.1.1 IND（研究性新药）代理

PI 已提交 IND 和诺华公司的交叉参考信，并已收到安全进行的确定（IND #152065）。提议的起始剂量的基本原理基于标准肾移植剂量，该剂量具有悠久的历史该人群的安全性。

2.2 基本原理

严重的 COVID-19。 2 月 12 日至 3 月 16 日在美国发现的病例的初步报告显示，COVID-19 的住院率为 21-31%，重症监护病房 (ICU) 入院率为 5-12%，死亡率为2%-3%。 已确定重症 COVID-19 的高危人群为老年人口和患有心血管疾病、肝病、肺病、肾病和糖尿病等潜在合并症的人群。

严重的 COVID-19 是由失调的超免疫状态引起的。 COVID-19 的严重症状与称为细胞因子风暴的超免疫反应有关。 在一项研究中，与包括 IL（白细胞介素）-1、-1R、-7、-8、-9、-10 在内的健康志愿者相比，所有入院的 41 名 COVID-19 患者均表现出血浆细胞因子和趋化因子水平升高和基本 FGF2、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IP10、MCP1、M1P1A、MIP1B、PDGF、TNF-α 和 VEGF。 与不需要入住 ICU 的患者相比，入住 ICU 的患者的 IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A 和 TNF-α 水平更高。 新数据表明，早期 SARS-CoV-2 快速复制导致大量上皮细胞和内皮细胞死亡，引发细胞因子风暴和血管渗漏，导致巨噬细胞和淋巴细胞焦亡，并导致 T 细胞和 NK（自然杀伤）细胞耗尽.

COVID-19 与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 的相似之处。 HLH 是一种未被充分认识的过度炎症综合征，其特征是暴发性和致命性细胞因子风暴和多器官衰竭。 在成人中，HLH 最常由病毒感染引发，发生在 3.7% 至 4.3% 的败血症病例中。 主要特征包括持续发热、血细胞减少和高铁蛋白血症。 约 50% 的患者会出现肺部受累（包括 ARDS）。 在严重的 COVID-19 中可以看到这些临床特征中的每一个和高度重叠的细胞因子谱。 这表明重症COVID-19的临床表现和病理机制与HLH相似，或者是HLH。

环孢菌素 (CSA) 抑制超免疫状态。 钙调神经磷酸酶抑制剂如 CSA 抑制钙调神经磷酸酶的磷酸酶活性，从而导致 IL-2 产生和 IL-2 受体表达减少。 这会中断 T 细胞激活的中央通路并抑制 T 细胞反应及其相关的细胞因子风暴。 CSA 被 FDA 批准用于三个适应症，包括 1) 预防肾脏、肝脏和心脏移植中的器官排斥反应，2) 治疗严重活动性类风湿性关节炎，以及 3) 治疗成人严重顽固性斑块状银屑病。 至关重要的是要考虑使用 CSA 抑制 T 细胞反应是否会削弱 COVID-19 疾病中 T 细胞过度活跃的活力，并为这些患者提供康复机会。

COVID-19 的 CSA。 建议使用钙调神经磷酸酶抑制剂 CSA 治疗 COVID-19 患者。 这是基于：1) 观察到 COVID-19 疾病与与 HLH 非常相似的超免疫反应相关，对此 CSA 治疗有效并推荐，2) COVID-19 与巨噬细胞激活失调相关，类似于巨噬细胞激活综合征(MAS)，它也被 CSA 治疗性抑制，以及 3) 体外研究表明，CSA 以高度特异性特异性地抑制包括 SARS-CoV-2 在内的冠状病毒的复制。

CSA 特异性抑制冠状病毒复制。 冠状病毒是具有大基因组的 RNA 病毒，通过其跨膜刺突蛋白与宿主靶细胞表达的血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体结合进入宿主细胞，这与 SARS-CoV（即 SARS）使用的机制相同。 亲环蛋白似乎在许多病毒（包括冠状病毒、HIV 和丙型肝炎病毒）的复制中发挥关键作用。 尽管确切的机制尚不清楚，但体外研究表明，冠状病毒的非结构蛋白 (Nsp) 和核衣壳蛋白与亲环蛋白结合，亲环蛋白表达的敲低导致冠状病毒复制几乎完全被抑制。 这些数据表明，病毒蛋白与亲环蛋白的结合是冠状病毒成功复制的重要一步，CSA 抑制这种相互作用可防止病毒复制。 一项重要研究表明，CSA 主要抑制人类冠状病毒 229E (HCoV-229E)、小鼠肝炎病毒 (MHV) 和 SARS 的复制，并且随着 CSA 剂量增加的治疗导致人类 SARS-CoV 复制的剂量依赖性降低细胞在体外而不影响细胞活力。 同一组证明，CSA 抑制了 MERS-CoV 的复制，而不影响模拟感染细胞的细胞活力。 一个独立小组证明，增加 CSA 处理感染 SARS-CoV 的人类细胞的浓度会导致病毒复制呈剂量依赖性减少，并抑制其他冠状病毒的复制，包括人类 CoV-NL63、CoV-229E、猫 CoV 血清型I 和 II，猪传染性胃肠炎病毒 (TGEV)、禽感染性支气管炎病毒 (IBV) 和两个 SARS-CoV 分离株。 综上所述，提出了一种双重机制，其中 (1) CSA 对钙调神经磷酸酶的抑制抑制了 NFAT-P 的磷酸化，从而阻止了 IL-2 和其他促炎细胞因子的产生，以及 (2) CSA 抑制冠状病毒的病毒复制，可能通过阻断神经钙蛋白，导致病毒复制所需的亲环蛋白受到抑制。 最近，证明 CSA 通过抑制亲环蛋白在抑制 SARS-CoV-2 在各种人类细胞中的复制方面具有高度特异性和有效性。

CSA 在 COVID-19 中的安全性。 自 2020 年 4 月以来，来自不同患者群体的越来越多的证据强烈表明，CSA 可以安全地用于 COVID-19 患者。 最近证明，服用与 CSA 相关的各种免疫抑制药物的“免疫介导炎症性疾病”(IMID) 患者“SARS-CoV-2 感染的发生率显着降低”。 据报道，接受 CSA 治疗银屑病的患者 COVID-19 疾病的发病率或严重程度没有显着增加，而是表明这些患者的疾病可能较轻。 西班牙马德里对 4000 多名患者进行的另一项研究表明，在 COVID-19 疾病患者中“使用环孢菌素 A 与更好的结果之间存在普遍关系”。 与西班牙的研究结果一致，意大利的 Cavagna 观察到接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的移植患者仅出现 COVID-19 疾病的轻微症状，并得出结论认为“基于钙调神经磷酸酶抑制剂的免疫抑制方案在 COVID-19 疾病中似乎是安全的”，不应该被停产。 这些最近的临床结果数据表明，在 COVID-19 患者中使用 CSA 是安全且可能有效的。

2.3 相关研究背景

本方案中的相关研究作为次要终点包括在内，并基于：1) 临床上用作生物标志物以监测 COVID-19 严重程度的血清炎症标志物（CRP、d-二聚体、铁蛋白、ANC、绝对淋巴细胞计数、WBC（White血细胞）、PLT）和 2）临床 PCR（聚合酶链反应）测试的 SARS-CoV-2 病毒载量。

6. 治疗和/或影像学计划

6.1 代理管理

治疗将在住院病人的基础上进行。

A 组 方案描述 Agent Neoral, Investigational, Generic Acceptable, N=50 Patients 2.5 mg/kg PO BID 7 days

B 组方案描述 无药剂*，N= 25 名患者 7 天

*注意：PI 已与赞助商进行了彻底的讨论，安慰剂胶囊的产生对于本研究的时间安排是不可行的。