Syklosporin for behandling av COVID-19(+)

1. MÅL

   1.1 Primære mål

   1.1.1 For å vurdere effekten av en 7-dagers kur med oral ciklosporin Neoral på klinisk utfall ved å bruke World Health Organization (WHO) COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale, på dag 14.

   1.2 Sekundære mål

   1.2.1 For å fastslå sikkerheten til Neoral i denne pasientpopulasjonen (bivirkninger).

   1.2.2 For å bestemme effekten av Neoral på serum inflammatoriske markører (CRP, d-dimer, ferritin, ANC (absolutt antall nøytrofile), absolutt antall lymfocytter, WBC, PLT (daglig under innleggelse og inkludert dag 14 og 28 for de utskrevet).

   1.2.3 For å bestemme effekten Neoral på viral SARS-CoV2 PCR-positivitet fra baseline (dag 0 til -2) før mottak av Neoral til dag 14, og fra baseline til dag 28.

   1.2.4 For å bestemme effekten av Neoral på overlevelse (dag 14 og 28).

   1.2.5 For å bestemme effekten av Neoral på sykdomsforbedring (levende og fri for invasiv eller ikke-invasiv mekanisk ventilasjon; dag 14 og 28).

   1.2.6 For å bestemme effekten av Neoral på andelen av de som krever invasiv mekanisk ventilasjon.

   1.2.7 For å bestemme effekten av Neoral på forekomsten av dyp venetrombose.

   1.2.8 For å bestemme effekten av Neoral på andelen pasienter som ble utskrevet på dag 28.

   1.2.9 For å bestemme effekten av Neoral på tid til sykehusutskrivning.

   1.2.10 For å bestemme effekten av Neoral på sykdomsoppløsning (levende og utskrevet uten oksygen; dag 14 og 28).

2. BAKGRUNN

2.1 Undersøk sykdommer

Alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) er et nytt koronavirus som forårsaker koronavirussykdom 2019 (COVID-19). Siden første påvisning av viruset har mer enn 10 millioner tilfeller av COVID-19 blitt bekreftet over hele verden, og COVID-19 er ansvarlig for mer enn 505 500 dødsfall. USA har sett over 2,5 millioner tilfeller av COVID-19 og 126 000 dødsfall fra denne sykdommen (per 30. juni 2020). SARS-CoV-2 overføres effektivt fra person til person, og Verdens helseorganisasjon (WHO) har erklært koronavirussykdom 2019 (COVID-19) for å være en pandemi.

COVID-19 sprer seg først og fremst gjennom luftveiene, ved dråper, luftveissekret og direkte kontakt. Aktuelle data tyder på en inkubasjonsperiode på 1-14 dager, i de fleste tilfeller 3-7 dager. Viruset er svært smittsomt hos mennesker og forårsaker alvorlige problemer, spesielt hos eldre og personer med underliggende kroniske sykdommer. COVID-19-pasienter har vanligvis spesifikke, lignende symptomer, som feber, ubehag og hoste. De fleste voksne eller barn infisert med SARS-CoV-2 har presentert milde influensalignende symptomer, men noen få pasienter er i kritisk tilstand og utvikler raskt akutt respiratorisk distress syndrome (ARDS), respirasjonssvikt, multippel organsvikt og død. Dødelighetsraten øker med alvorlighetsgraden av sykdommen og kan nå opptil 49 % hos kritisk syke pasienter.

Dessverre er spesifikke og effektive behandlinger for COVID-19 svært begrenset. Nyere bevis tyder på at administrering av det antivirale middelet Remdesivir til sykehuspasienter med COVID-19 reduserer tiden til bedring fra 15 til 11 dager og reduserer dødeligheten etter 14 dager fra 11,9 % til 7,1 %. En foreløpig, upublisert analyse fra en stor, multisenter, randomisert, åpen studie for sykehuspasienter i Storbritannia viste at pasienter som ble randomisert til å motta deksametason hadde en redusert dødelighet sammenlignet med de som fikk standardbehandling. Denne fordelen ble observert hos pasienter med alvorlig covid-19 og var størst hos de som trengte mekanisk ventilasjon ved påmelding (RECOVERY Trial). Disse 2 midlene er vurdert i standardbehandlingen (SOC) for behandling av pasienter med COVID-19. Ytterligere terapier med større effektstørrelser og som administreres på tidligere stadier for å forhindre progresjon til alvorlig COVID-19 er imidlertid kritisk nødvendige.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) Agent(er)

PI har sendt inn et IND med kryssreferansebrev fra Novartis og har mottatt en Safe to Proceed-bestemmelse (IND #152065). Begrunnelsen for den foreslåtte startdosen er basert på standard nyretransplantasjonsdose, som har en anerkjent profil sikkerhet i denne befolkningen.

2.2 Begrunnelse

Alvorlig COVID-19. Innledende rapporter fra tilfeller identifisert mellom 12. februar og 16. mars i USA (USA) viser at antall sykehusinnleggelser for COVID-19 er 21–31 %, innleggelser på intensivavdelinger (ICU) til 5–12 %, og dødsfall for være 2–3 %. Høyrisikogrupper for alvorlig COVID-19 er identifisert som den eldre befolkningen og de med underliggende komorbiditeter som kardiovaskulær sykdom, leversykdom, lungesykdom, nyresykdom og diabetes mellitus.

Alvorlig COVID-19 skyldes en dysregulert hyperimmun tilstand. Alvorlige symptomer på COVID-19 er assosiert med en hyperimmun respons referert til som en cytokinstorm. I en studie viste alle 41 pasienter med COVID-19 innlagt på sykehuset forhøyede plasmanivåer av cytokiner og kjemokiner sammenlignet med friske frivillige som inkluderte IL (Interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 og grunnleggende FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-y, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-a og VEGF. Pasienter innlagt på intensivavdelingen hadde høyere nivåer av IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A og TNF-α enn pasienter som ikke trengte innleggelse på intensivavdeling. Nye data har vist at tidlig rask SARS-CoV-2-replikasjon forårsaker massiv epitel- og endotelcelledød som initierer en cytokinstorm og vaskulær lekkasje, forårsaker pyroptose i makrofager og lymfocytter, og resulterer i utmattelse av T-celler og NK-celler (Natural Killer) .

COVID-19 likheter med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH). HLH er et underkjent hyperinflammatorisk syndrom preget av en fulminant og dødelig cytokinstorm og multiorgansvikt. Hos voksne er HLH oftest utløst av virusinfeksjoner og forekommer i 3,7 % til 4,3 % tilfeller av sepsis. Kardinaltrekk inkluderer uavbrutt feber, cytopenier og hyperferritinemi. Lungepåvirkning (inkludert ARDS) forekommer hos ~50 % av pasientene. Hver av disse kliniske egenskapene og en svært overlappende cytokinprofil sees ved alvorlig COVID-19. Dette viser at den kliniske presentasjonen og patologiske mekanismene til alvorlig COVID-19 ligner på eller er HLH.

Cyklosporin (CSA) undertrykker hyperimmune tilstander. Calcineurin-hemmere som CSA undertrykker fosfataseaktiviteten til calcineurin, noe som resulterer i redusert IL-2-produksjon og IL-2-reseptorekspresjon. Dette avbryter en sentral vei for T-celleaktivering og demper T-celleresponser og deres tilhørende cytokinstormer. CSA er godkjent av FDA for tre indikasjoner, inkludert 1) profylakse av organavstøtning ved nyre-, lever- og hjertetransplantasjoner, 2) behandling av alvorlig aktiv revmatoid artritt og 3) behandling av alvorlig gjenstridig plakkpsoriasis hos voksne. Det er avgjørende å vurdere om demping av T-celleresponser ved bruk av CSA vil redusere kraften til T-cellehyperaktivitet ved COVID-19-sykdom og gi disse pasientene en mulighet til å komme seg.

CSA for COVID-19. Det foreslås bruk av kalsineurinhemmeren, CSA, for behandling av pasienter med COVID-19. Dette er basert på: 1) observasjoner om at COVID-19 sykdom er assosiert med en hyperimmun respons som er svært lik HLH, som behandling med CSA er effektiv og anbefalt for, 2) COVID-19 er assosiert med dysregulert makrofagaktivering som ligner på makrofagaktiveringssyndrom (MAS) som også er terapeutisk undertrykt av CSA, og 3) in vitro-studier som viser at CSA spesifikt hemmer replikasjonen av koronavirus inkludert SARS-CoV-2 med en høy grad av spesifisitet.

CSA hemmer spesifikt koronavirusreplikasjon. Koronavirus er RNA-virus med store genomer som kommer inn i vertsceller gjennom binding av dets transmembrane piggprotein med angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) reseptorer uttrykt av vertsmålceller, som er den samme mekanismen som brukes av SARS-CoV (dvs. SARS). Syklofiliner ser ut til å spille en kritisk rolle i replikasjonen av mange virus inkludert koronavirus, HIV og hepatitt C-virus. Selv om de eksakte mekanismene ennå ikke er godt forstått, tyder in vitro-studier på at koronavirusets ikke-strukturelle protein (Nsp) og nukleokapsidprotein binder seg til cyklofiliner, og nedbrytning av cyklofilinuttrykk resulterer i nesten fullstendig hemming av koronavirusreplikasjon. Disse dataene viser at viral proteinbinding til cyklofiliner er et viktig skritt for vellykket koronavirusreplikasjon, og hemming av denne interaksjonen av CSA forhindrer viral replikasjon. En viktig studie viste at CSA dominant hemmet replikasjon av humant koronavirus 229E (HCoV-229E), musehepatittvirus (MHV) og SARS, og at behandling med økende doser av CSA forårsaket en doseavhengig reduksjon i SARS-CoV-replikasjon hos mennesker celler in vitro uten å påvirke cellenes levedyktighet. Den samme gruppen demonstrerte at CSA hemmet replikasjon av MERS-CoV uten å påvirke cellelevedyktigheten til falske infiserte celler. En uavhengig gruppe viste at økende konsentrasjoner av CSA-behandling av SARS-CoV-infiserte humane celler resulterte i en doseavhengig reduksjon i viral replikasjon, og hemmet replikasjonen av andre koronavirus, inkludert human CoV-NL63, CoV-229E, katte CoV serotyper I og II, porcint overførbart gastroenterittvirus (TGEV), fugleinfeksjonsbronkittvirus (IBV) og to isolater av SARS-CoV. Sammenlagt er det foreslått en dobbel mekanisme der (1) kalsineurinhemming av CSA hemmer fosforyleringen av NFAT-P, og dermed forhindrer produksjonen av IL-2 og andre proinflammatoriske cytokiner, og (2) CSA hemmer virusreplikasjon av koronavirus, sannsynligvis gjennom blokkering av kalsineurin, forårsaker hemming av cyklofiliner som kreves for viral replikasjon. Senest ble det demonstrert at CSA er svært spesifikk og effektiv til å hemme SARS-CoV-2-replikasjon i forskjellige humane celler, via hemming av Cyclophilin.

Sikkerhet for CSA i COVID-19. Siden april 2020 har økende bevis fra ulike pasientpopulasjoner sterkt antydet at CSA kan brukes trygt hos pasienter med COVID-19. Det ble nylig påvist at pasienter med "Immune Mediated Inflammatory Diseases" (IMID) på ulike immunsuppressive medikamenter relatert til CSA har en "signifikant redusert forekomst av SARS-CoV-2-infeksjon". Det ble ikke rapportert noen signifikant økning i forekomst eller alvorlighetsgrad av COVID-19-sykdom hos pasienter som gjennomgikk CSA-behandling for Psoriasis, men antydet snarere en potensielt mildere sykdom hos disse pasientene. En annen studie av over 4000 pasienter i Madrid, Spania viste "et universelt forhold mellom bruk av Cyclosporine A og bedre resultater" hos pasienter med COVID-19 sykdom. I tråd med funnene fra Spania, observerte Cavagna i Italia at transplantasjonspasienter med pågående behandling med Calcineurin Inhibitor utviklet kun milde symptomer på COVID-19 sykdom og konkluderte med at "Calcineurin-hemmer-baserte immunsuppressive regimer virker trygge" ved COVID-19-sykdom og bør ikke bli avviklet. Disse nylige kliniske utfallsdataene tyder på at bruken av CSA hos pasienter med COVID-19 er trygg og potensielt effektiv.

2.3 Korrelative studier Bakgrunn

Korrelative studier i denne protokollen er inkludert som sekundære endepunkter og er basert på: 1) seruminflammatoriske markører brukt klinisk som biomarkører for å overvåke alvorlighetsgraden av COVID-19 (CRP, d-dimer, ferritin, ANC, absolutt lymfocyttantall, WBC (hvitt) Blodceller), PLT) og 2) SARS-CoV-2 viral belastning ved en klinisk PCR (Polymerase Chain Reaction) test.

6. BEHANDLINGS- OG/ELLER AVbildningsplan

6.1 Agentadministrasjon

Behandlingen vil bli gitt på stasjonær basis.

Arm A-regime Beskrivelse Agent Neoral, Undersøkende, Generisk akseptabel, N=50 pasienter 2,5 mg/kg PO BID 7 dager

Arm B-regime Beskrivelse Agent Ingen*, N= 25 pasienter 7 dager

*Merk: PI har foretatt grundige diskusjoner med sponsoren og generering av placebokapsler er ikke mulig for tidspunktet for denne studien.